Канабиноидни рецептори в централната нервна система: сигнална функция и роля за развитие на заболяванията

Debra A. Kendall и Guillermo A. Yudowski

Резюме

Идентификацията и разграничаването на двата основни канабиноидни рецептора CB1 и CB2, заедно с откриването на техните ендогенни лиганди в края на 80-те и началото на 90-те години на миналия век, доведоха до полагането на огромни усилия за вникване в механизмите и психологическата роля на ендоканабиноидната система (ЕКС). Поради своята експресия и локализация в централната нервна система (ЦНС), CB1 рецепторът, заедно с неговите ендогенни лиганди (ендоканабиноиди – еСВ и ензимите, свързани с тяхната синтеза и разграждане), участва в множество патофизиологични събития, вариращи от паметови нарушения до невродегенеративни заболявания и много други. В този обзор ще направим общ преглед на ЕКС, като ще наблегнем на ролята на CB1 рецепторите за здравето и различни заболявания. Ще опишем съвременното виждане за комплексните аспекти на рецепторното сигнализиране и предаване, включително все още неопознати сигнални пътища, като тези, медиирани от β-арестините (β-arrestins) в контекста на функционалната селективност и лигандното повлияване. И накрая, ще хвърлим светлина върху някои разстройства, в които вземат участие и CB1 рецепторите. През послесните 30 години бяха натрупани значителни познания, но въпреки това са необходими още много проучвания, за да се разбере напълно комплексната роля на ЕКС, особено in vivo и да се разкрие истинският ѝ потенциал като източник на терепевтични възможности.

Въведение

Ендоканабиноидната система (ЕКС) играе ключови модулаторни роли за синаптичната пластичност и хомеостазните процеси в мозъка. Базирана на емпирични доказателства, придобити от употребата на канабис, лабораторни изследвания и едва начеваща клинична работа, модулацията на ЕКС се очерта като обещаващо терапевтично средство за лечение на голям брой нарушения на ЦНС, като невродегенеративни заболявания, епилепсия, когнитивна недостатъчност и др. (Scotter et al., 2010; Fernández-Ruiz et al., 2011; Bilkei-Gorzo, 2012). Но широката експресия и комплексната роля на някои от компонентите на ЕКС във възбудната и инхибиторната трансмисия прави разработването на такава терапия голямо предизвикателство (Di Marzo, 2008). Нашият преглед ще изследва някои от връзките между канабиноидните CB1 и CB2 рецептори и техните лиганди с нервната система при здраве и заболявания. Ще представим двата основни рецептора, наблягайки на CB1 рецепторите, поради високата им степен на експресия в ЦНС, техните ендогенни лиганди или ендоканабиноидите (еСВ) и някои синтетични миметици, които активират и модулират тяхното сигнализиране; сигналните пътища, свързващи рецептора с процесите протичащи вътре в клетката и ролята на канабиноидната система за нормалното функциониране на ЦНС, както и нейните промени или терапевтични модулации при различни болестни състояния.

CB1 рецептори

CB1 рецепторът е един от най-многобройните G протеин-свързани рецептори (GPCRs) в ЦНС и се открива в особено високи нива в неокортекса, хипокампуса, базалните ганглии, церебелума и мозъчния ствол (Herkenham et al., 1991; Marsicano and Kuner, 2008). CB1 рецептори се откриват също и в периферните нервни терминали и някои екстра-неврални области, като тестисите, очите, съдовия ендотел и далака. Интересен факт е, че броят на CB1 рецепторите е особено голям в пресинаптичните и аксоналните отдели на невроните, ограничавайки техните функции до местата на синаптична активност (Straiker and Mackie, 2005; Wu et al., 2008). Освен разположението им по клетъчната повърхност, открити са и интрацелуларни CB1 рецептори в хетероложни системи и първични култури (Leterrier et al., 2006; Rozenfeld, 2011). CB1 рецепторът свързва основната активна съставка на Cannabis sativa (марихуана), Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) и медиира по-голямата част от ефектите на Δ9-THC върху ЦНС (Zimmer et al., 1999). Освен това, CB1 рецепторите свързват канабимиметични съединения, като CP55940, JWH-015, WIN55212-2 и дериватите на ендогенната арахидонова киселина арахидонилетаноламин (arachidonylethanolamine – AEA) и 2-арахидонилглицерол (2-arachidonylglycerol – 2-AG; виж долу; Howlett et al., 2002).

Канабиноидни рецептори в централната нервна система
Фигура 1.

При лигандното свързване и рецепторно активиране, CB1 рецепторите първоначално са свързани с пертусис токсин (РТХ)-чувствителните Gi/o тип G протеини (pertussis toxin (PTX)-sensitive Gi/o type G proteins), което води до бързо снижаване нивата на цикличния аденозин монофосфат (cAMP) чрез потискане на аденилат-циклазната активност (Фигура 1А; Howlett et al., 2004). Свързването с други G протеини, включително Gs, макар и с ниска ефективност, може също и да стимулира аденилат циклазата (Glass and Felder, 1997; Glass and Northup, 1999; Varga et al., 2008; Bosier et al., 2010), но степента на акумулация на cAMP не е задължително положителен индикатор за G-протеиновото свързване (Eldeeb et al., 2016). Доказателства за разнородните свързвания към различни G протеини, сигнални функции, медиирани от β-арестините и сигнализирането от интрацелуларни участъци (Фигура 1В) добавя допълнително ниво на комплексност, провейки тези рецептори, както и други GPCRs, многоизмерни (Bosier et al., 2010). За информация от нашия последен обзор върху мултиплените вълни на рецепторното сигнализиране, вижте Nogueras-Ortiz and Yudowski (2016). CB1 рецепторите проявяват структурна активност, показателна за активацията на G протеините при отсъствие на агонисти и това може да предизвика тяхната високо поляризирана локализация в аксоналните и пресинаптичните участъци (Bouaboula et al., 1997; Nie and Lewis, 2001; Rozenfeld, 2011). Активността, свързана с това състояние се потиска след третиране с агонисти, като SR141716A (наречен също rimonabant). Моделът за активиране на GPCR е адаптиран да включва разнородни състояния (Perez and Karnik, 2005; Park et al., 2008) с различни биохимични характеристики, включително степента и селективността на G-протеинното свързване ((Mukhopadhyay and Howlett, 2001; Kenakin, 2004). Последното изясняване на свързването на CB1-рецепторното свързване с антагониста AM6538 ще даде нови възможности за разбиране на връзката структура/функция на този рецептор и ще помогне за създаване на нови лекарствени форми (Hua et al., 2016).

Разделителните сигнални модалности на канабиноидния (CB) рецептор могат да повлияят невромодулацията при здравословни и болестни състояния по различни специфични пътища. (А) Ключови ензими, като диацилглицерол липаза (DGLα) и фосфолипаза D (PLD) произвеждат ендогенните лиганди арохидонилетаноламин (АЕА) и 2-арахидонилглицерол (2-AG). Те активират канабиноидния рецептор 1 (CB1) в централната нервна система. Резултатът може да бъде модулиране на аденилат-циклазната активност и инхибиране натрупването на cAMP, блокиране на волтажните калциеви канали (VGCC), калиевите канали и освобождаването на невротрансмитери в пресинаптичните възбудни и инхибиторни синапси. (В) След активирането на CB1 рецептора чрез лигандно свързване, посредством G протеин и/или β-арестин се получава сигнализиране на плазмената мембрана, в ендоцитните отвори или ендозомите, след интернализация на рецептора. G протеините обикновено се свързват с нефосфорилиринания рецептор, докато β-арестинът се свързва с рецептор, фосфорилиран от G-протеин рецепторните кинази.

CB2 рецептори

CB2 рецепторът проявява по-различен модел на експресия в мозъка от CB1 рецепторите. Открива се преимуществено в клетките и тъканите на имунната система (Klein, 2005; Mackie, 2006). В ЦНС експресията на CB2 рецепторите е свързана с процеси на възпаление и първично е локализирана в микроглията, постоянно присъстващите в ЦНС макрофаги (Mackie, 2008; Palazuelos et al., 2009). Тази селективна локализация, наред с модулаторния ефект на CB2 рецептора върху микроглията е от особена важност, тъй като микроглиалните клетки играят значителна роля в болестта на Алцхаймер (БА) и други заболявания, свързани с базалните ганглии (Ramírez et al., 2005; Sagredo et al., 2007; Fernández-Ruiz et al., 2011; Yeh et al., 2016). Интересно е, че последните научни изследвания показват, че CB2 рецепторите, експресирани в невроните могат да контролират синаптичните функции и участват при лекарствената злоупотреба и синаптичната пластичност (Xi et al., 2011; Stempel et al., 2016). Например, селективният CB2-рецепторен агонист JWH133 потиска допаминергичното стимулиране от вентралната тегментална област и намалява нуждата от прием на кокаин (Zhang et al., 2016). Освен това, невроналните CB2 рецептори функционират независимо от CB1 рецепторите при модулиране на инхибиторната пластичност в CA2/3-областите на хипокампа и гама-осцилациите in vivo (Stempel et al., 2016). Бихме могли да предвидим разкриването на още регулаторни функции на CB2 рецепторите, експресирани в невроните.

Ендоканабиноиди

Ендоканабиноидите (eCBs) се произвеждат при нужда от организма, като тяхната синтеза обикновено започва при повишени нива на интрацелуларния калций в постсинаптичните области, в отговор на постоянна синаптична активност (Фигура 1А; Chevaleyre et al., 2006; Mackie, 2006; Heifets and Castillo, 2009). Основните eCBs бързо се активират в резултат на механизмите на обратен прием и деградационните ензими, като мастнокиселинната амид хидролаза (fatty acid amide hydrolase – FAAH) и моноацилглицерол липазата (monoacylglycerol lipase – MAGL; Howlett et al., 2004; Mechoulam and Parker, 2013). Измежду eCBs дериватите на арахидоновата киселина, като AEA и 2-AG са доминиращи и ортостерични (Pertwee, 2015). Тези лиганди са агонисти на CB1 и CB2 рецепторите, но се свързват с CB1 рецепторите с по-висок афинитет (AEA Ki = 89 nM и 321 nM за CB1 и CB2 рецепторите съответно; 2-AG Ki = 472 nM и 1400 nM за CB1 и CB2 рецепторите съответно; Pertwee et al., 2010). Съвсем наскоро бяха установени алостерични eCBs, включително прегненолон (pregnenolone) и липоксин А4 (lipoxin A4), които могат да модулират CB1-рецепторното сигнализиране с вероятна терапевтична стойност (Pamplona et al., 2012; Vallée et al., 2014; Pertwee, 2015). Необходими са по-нататъшни фармакологични характеризации на ортостеричните и алостеричните модулатори за изясняване на физиологичните им функции и вачини на действие. Въпреки всичко, фармакологичното повлияване на нивата на eCB или техните действия чрез алостерични модулатори може да осигури алтернативни възможности за рерулация на ЕКС. За обстоен обзор на eCBs виж Fonseca et al. (2013).

Ендоканабиноидната система в ЦНС

ЕКС се явява като един от ключовите регулаторни механизми в мозъка, контролиращ множество реакции и функции, като настроението, възприемането за болка, обучението, паметта и много други (Marsicano and Lutz, 2006; Kano et al., 2009). Смята се също, че ЕКС има невропротективни функции по време на травматични мозъчни увреждания (TBI) и може би е част от естествените мозъчни компенсаторни възстановителни механизми в процесите на невродегенерация (Pryce et al., 2003; Klein, 2005; Campbell and Gowran, 2007; Bilkei-Gorzo, 2012). Почти непрекъснато се установяват нови функции на ЕКС при наркотична зависимост и лекарствена злоупотреба. Доказва се нейното значение не само по отношение на зависимостта от канабис, но и от други забранени вещества (Maldonado et al., 2006; Xi et al., 2011; Parsons and Hurd, 2015). В ЦНС ендоканабиноидите действат като ретроградни посредници, модулиращи обратната инхибиция чрез модулиране на синаптичната пластичност (Howlett, 2005; Chevaleyre et al., 2006; Katona and Freund, 2012). Конкретно, активирането на CB1 рецепторите води до активиране на вътрешното корекция на проводимостта на K+-каналите, понижава проводимостта на N-type и P/Q-type волтажно опериращите Ca2+-канали и производството на eCB (Фигура 1А; Mackie et al., 1995; Twitchell et al., 1997; Guo and Ikeda, 2004; Demuth and Molleman, 2006). Това води до понижено освобождаване на невротрансмитери във възбудните и инхибиторните синапси с преходни ефекти, като деполяризационно-индуцирано потискане на инхибицията (DSI) и деполяризационно-индуцирано потискане на възбуждането (DSE), или трайни ефекти на дългосрочни потискане или активиране (LTP/LTD) по време на синаптичната пластичност (Wilson and Nicoll, 2001; Chevaleyre et al., 2006; Heifets and Castillo, 2009; Kano et al., 2009; Castillo et al., 2012; Soltesz et al., 2015; Maroso et al., 2016). Тези явление правят ЕКС основен регулатор на синаптичната пластичност.

Продължителната експозиция на CB1 рецепторни агонисни води до бързо подобряване на поведенческите реакции или толеранс при човешки и животински модели. Това се отдава както на понижаване на способността на рецептора да активира ефекторните пътища (десензитизация), така и на понижаване на броя на повърхностно експесираните рецептори (т.нар. интернализация; Howlett et al., 2004; Martini et al., 2007). На молекулярно ниво, агонист-свързаният GPCR става субстрат на G-протеин свързаните кинази (GRKs), които фосфорилират сериновите и/или треониновите остатъци на GPCR-цитоплазмените домейни, които тогава стават високо афинитетна цел на β-арестините (Jin et al., 1999; Delgado-Peraza et al., 2016). Свързването с β-арестините разделя G-протеините и стимулира рецепторната интернализация и β-арестин медиираното сигнализиране (Jin et al., 1999; Roche et al., 1999).

Лигандно индуцираното рецепторно фосфорилиране чрез GRKs може да доведе до много специфични и разнообразни фосфорилационни профили, или „бар-кодове” (Butcher et al., 2011; Liggett, 2011; Delgado-Peraza et al., 2016). Тези бар-кодове се включват трайно и определят кои сигнални каскади да бъдат активирани, отваряйки по този начин цял спектър от възможности, често определяни като функционална селективност или лигандни отклонения (Liggett, 2011; Nobles et al., 2011; Prihandoko et al., 2016). Но трябва да се прави внимателно оценка при интерпретиране на резултатите, получени от хетероложни системи, особено в случаите, когато сигнализацията може да бъде сериозно повлияна на различни нива на протеиновата експресия при различните клетъчни типове (Bosier et al., 2010; Atwood et al., 2011; Straiker et al., 2012).

Подкрепяйки „бар-кодовата” хипотеза и разкривайки механизмите и сигналните каскадни пътища CB1 рецептор/β-арестини, нашите последни данни показват, че взаимодействието между рецепторите и β-арестините и сигналните каскади зависят от специфични места на фосфорилиране, контролирани от уникални GRKs (Delgado-Peraza et al., 2016). Мутациите на предполагаемите GRK места от S426/S430 до аланините (последователност при плъховете, запазена при хората) водят до понижено възстановяване на β-арестин 2 и рецепторна интернализация, но увеличеното взаимодействие с β-арестин 1 и повишено β-арестин 1 медиирано сигнализиране (Ahn et al., 2013; Delgado-Peraza et al., 2016). Заместването на серии 426/430 в аланините кара CB1 рецепторите да се насочат към β-арестин 1 сигнализиране и осигурява идеален инструмент за проучване на сигналните пътища, механизми и ролята на каскадите. β-арестин медиираното сигнализиране от този отклонен рецептор контролира активацията на няколко каскади, включително ERK1/2, JNK1/2/3, CREB и P38α. Важно е да отбележим, че тези каскади преди това са били свързани с активиране на CB1 рецепторите, но не всички с β-арестините (Rueda et al., 2000; Derkinderen et al., 2001; Hart et al., 2004). Активирането на тези каскади от CB1 рецепторите и β-арестините води до регулиране на генната експресия и протеиновата синтеза (Delgado-Peraza et al., 2016).

Хвърлянето на светлина върху физиологичната рола на β-арестините може да стимулира разработването на селективни за съответните пътища, или „свързани лиганди” с много по-добър терепевтичен ефект. Изследването на сигнализацията от насочените CB1 рецептори, като S426A/S430A и DRY-мутант (Asp-Arg-Tyr), заедно с идентификацията на променените лиганди и кристалната структура на CB1 рецепторите би трябвало да осигури важни инструменти за изясняване на механизмите и функциите на CB1 рецепторното сигнализиране (Gyombolai et al., 2015; Delgado-Peraza et al., 2016; Hua et al., 2016).

Субклетъчната локализация и пренасянето на CB1 рецепторите са много динамични, със значително повлияване на рецепторната сигнализация (Leterrier et al., 2004; Brailoiu et al., 2011; Rozenfeld, 2011; Dudok et al., 2015). CB1-G протеин медиираното сигнализиране се осъществява по цялата повърхност на клетката и вътрешните ѝ съставни елементи (Rozenfeld and Devi, 2008; Brailoiu et al., 2014). На клетъчната повърхност CB1 рецепторните лиганди модулират взаимодействието между рецепторите и β-арестина, като механизъм за повлияване на β-арестин медиираната сигнализация (Flores-Otero et al., 2014). Взаимодействието започва в плазмената мембрана и продължава във вътрешността на клетката (Delgado-Peraza et al., 2016). Интересно е, че тези локално-специфични сигнални процеси явно са широко разпространени при няколко GPCRs. Например, LH рецепторът, β2 адренергичният рецептор и CB2 рецепторът могат да приемат сигнали от вътрешността на клетката, или чрез β-арестините, или чрез G протеина посредством „супер-комплекс”, предизвикващ три различни време-пространствени сигнални вълни (Brailoiu et al., 2014; Irannejad and von Zastrow, 2014; Lyga et al., 2016; Nogueras-Ortiz and Yudowski, 2016; Thomsen et al., 2016). CB1 рецепторната локализация и пренос са силно динамични процеси, които са интимно преплетени с тяхното сигнализиране (Dudok et al., 2015). Какви са ролята и значението на това селективно разделено сигнално действие? Имайки предвид ограниченото разполагане на CB1 рецепторите в пресинаптичните области, възможната функция би могла да бъде локална модулация на генната и протеиновата експресия след хронична рецепторна активация. Къде отиват тези интрацелуларно активирани рецептори и кога престават да сигнализират са интересни въпроси, които ще дадат отговори за техните физиологични функции.

Δ9-THC

Растението канабис съдържа повече от 60 различни лиганди за CB1/2 (CBs), като Δ9-THC е основната психоактивна молекула измежду тях (Brenneisen, 2007). Експозицията на Δ9-THC да плейотрофни и понякога парадоксални ефекти при хора, като аналгезични реакции, релаксация, нарушения на настроението, толеранс и зависимост (Mechoulam and Parker, 2013). Повечето от тези ефекти се блокират от SR141716, селективен блокер на CB1 рецепторите (Huestis et al., 2001). При гризачи репетитивното приложение на Δ9-THC води не само до развитие на толеранс, но и до „тетраден” отговор, който включва антиноцицепция, хипотермия, хипоактивност и каталепсия (Little et al., 1988; Fride et al., 2006; Nguyen et al., 2012). Но липсата на поведенчески изменения също е описвана при мишки, хронично излагани на Δ9-THC (Varvel et al., 2007). На молекулярно ниво, Δ9-THC действа като частичен агонист на CB1 рецепторите, на ниво G протеин и като мощен активатор на възстановяването на β-арестин 2 и сигнализирането в хетероложни системи (Pertwee et al., 2010; Laprairie et al., 2014, 2016). Вероятно комплексните поведенчески реакции към Δ9-THC се медиират чрез селективна активация на различните сигнални каскади. Интересен е фактът, че β-арестините медиират някои от поведенческите промени, свързани с продължителната експозиция на Δ9-THC (Breivogel et al., 2008; Wu et al., 2008). β-арестин 2 КО мишки проявяват повишена антиноцицептивна реакция към при внезапно излагане на Δ9-THC и понижение на толеранса, показващи значимостта на класическите функции на β-арестина (т.е. рецепторна десензитизация) по време на G протеиновото сигнализиране (Nguyen et al., 2012). Но последните изследвания върху β-арестин 1 КО мишки показват различни функции на β-арестин 1 и 2 и предполагат, че β-арестин 1 регулира рецепторната чувствителност по агонист-зависим начин, без значими ефекти в регулацията на СВ-толеранса (Breivogel and Vaghela, 2015). Интересно е, че нашите и други проучвания също навеждат на мисълта, че β-арестин 1 функционира като „сигнален” арестин за CB1 рецепторите. Това функционално разделение би могло да се използва за създаване на съединения, насочени към G протеиновото сигнализиране с по-малка рецепторна десензитизация и понижено развитие на толеранс, както бе наскоро демонстрирано при болковото модулиране с µ-опиоидния рецептор (Manglik et al., 2016).

CB1 рецепторите при различни заболявания

CB1 рецепторите имат отношение към много видове заболявания, повлияващи ЦНС, включително няколко невродегенеративни разстройства като болестта на Хънтингтън (Huntington’s disease – HD), мултиплената склероза (MS) и болестта на Алцхаймер (AD) (Fernández-Ruiz et al., 2011; Di Marzo et al., 2014).

Мултиплена склероза

MS е значимо имунно-свързано невродегенеративно заболяване, характеризиращо се с демиелинизация и аксонална и невронална загуба. Няколко клинични изпитвания показаха позитивни ефекти на канабиса, Δ9-THC или други СВ агонисти върху спастичността, болката и други симптоми на болестта (Croxford, 2003; Pertwee, 2007; Rog, 2010; Notcutt et al., 2012). Употребата на Sativex® (Nabiximol), оромукозален спрей от канабисови екстракти, съдържащи фиксирани концентрации Δ9-THC и канабидиол (CBD) води до подобряване на симптоматиката при пациенти с MS. Наблюдава се намаляване на моторната дисфункция и болката, установено при мета-анализ на няколко клинични проучвания. Но повишената проява на не-сериозни странични ефекти също се докладва често (Wade et al., 2010; Otero-Romero et al., 2016). Важно: един обзор на National Institute for Health and Care Excellence в Обединеното Кралство препоръчва да се спре употребата на Sativex за лечение на спастичността при хора с MS като неоправдаващо разходите средство (Multiple sclerosis in adults: management | 1-recommendations | Guidance and guidelines | NICE, 2014). За последен и най-пълен анализ на клиничните проучвания вижте трудовете на Otero-Romero et al. (2016).

На молекулярно ниво тези подобрения най-общо са свързани активирането на CB1 и CB2 рецепторите от агонист, което води до техните двойни противовъзпалителни и невропротективни ефекти в ЦНС (Baker et al., 2000; Maresz et al., 2007). Тези ефекти включват стимулиране на осигуряващите преживяемост молекули, като интерлевкините в астроглията, намаляване на цитотоксичните фактори, като азотния оксид, реактивните кислородни съединения и проинфламаторните цитокини в микроглията (Fernández-Ruiz et al., 2011). Прецизните механизми, чрез които рецепторите упражняват невропротективна активност вероятно включват активирането на биохимичния път phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin complex 1 (mTOR1) и мозъчния невротрофичен фактор (brain-derived neurotrophic factor – BDNF; Ozaita et al., 2007; Blázquez et al., 2015).

Последователна в клиничните резултати, употребата на синтетични CBs води до потискане на възпалението и невропатичната болка при експериментален автоимунен енцефаломиелит (ЕАЕ) при миши модели (Pryce et al., 2003; Maresz et al., 2007; Fu and Taylor, 2015). Подобни резултати са наблюдавани при системно лечение с агонистите WIN55212-2, ACEA и JWH-015 при мишки с установена „миша вирус-индуцирана енцефаломиелитна демиелинизираща болест на Тейлър” (Theiler’s Murine Encephalomyelitis Virus-induced Demyelinating Disease) – миши модел на хронична прогресираща MS. Наблюдавано е подобрение на моторната функция чрез модулиране на микроглията и лимфоцитната инфилтрация в гръбначния стълб (Arévalo-Martín et al., 2003). В контраст на това, при прилагане на обратен агонист на CB1 рецепторите (SR141716A), ЕАЕ се е влошавала, вероятно поради отделяне на про-инфламаторни цитокини в мозъка на мишките и гръбначния стълб (Saito et al., 2012). Основавйки се на ролята на CB1 рецепторите по време на невромодулацията и възпалението, работата върху CB1 рецептор−/− мишки показва, че животните са по-податливи на невротоксичност и увлеждания в сравнение с дивите типове мишки (Jackson et al., 2005; Pertwee, 2007). Взети заедно, тези резултати показват, че при MS невропротективните функции на CB1 и CB2 рецепторите могат да бъдат нарушени и тяхното засилване може да осигури нови терапевтични подходи. За подробен обзор на литературата за MS от моделни системи да клинични проучвания, погледнете Pertwee (2007) and Rog (2010).

Болест на Хънтингтън (БХ)

Дисрегулацията на ЕКС се съобщава и при експериментални модели и пациенти с БХ. Експресията на CB1 рецепторите е намалена до някаква степен (около 27% понижение в стриатума на CB1 рецепторната mRNA), преди появата на симптомите на невродегенерация при БХ при мишки (McCaw et al., 2004). Загубата на CB1 рецепторната експресия понижава моторната дейност и увеличава количеството на агрегатите в стриатума при мишки (Mievis et al., 2011). Загуба на голяма част от CB1 рецепторите е наблюдавана и при пациенти с БХ (Glass et al., 2000). Интересен е фактът, че активирането на CB1 рецепторите забавя прогресията на БХ. Например, предклиничните доказателства показват, че употребата на CBs като Sativex® е от полза за невропротекция при пациенти с прогресивни невродегенеративни състояния, като БХ (Valdeolivas et al., 2012). Освен това, определени рецепторни агонисти проявяват невропротективен потенциал при модел от клетъчни култури на БХ (Scotter et al., 2010; Laprairie et al., 2016). Интересно е, че лигандите, насочени към β-арестин медиираното сигнализиране, като Δ9-THC, потискат клетъчните функции и жизненост при тези модели, което показва потенциалния им фармакологичен профил като терапевтични агонисти (Laprairie et al., 2014, 2016). Тези явления се медиират отчасти от активирането на Gαi/o-медиираните биохимични пътища и могат да ограничат отделянето на глутамат от кортикалните неврони и GABA от невроните на стриатума (Dowie et al., 2010; Laprairie et al., 2016). Резултатите, получени при изследване на R6/2 миши модел на БХ показват, че активирането на CB1 рецепторите върви успоредно с експресията на BDNF, което води до невропротекция (Blázquez et al., 2015). Най-общо казано, данните in vivo и in vitro показват, че СВ агонистите със специфичен фармакологичен профил (насочени към стимулиране и освободаване на BDNF) могат да бъдат разработени за лечение или облекчаване на БХ.

Болест на Алцхаймер (БА)

CB1 рецепторите са обект на интерес и интензивни изследвания като потенциално средство и при БА. Проучванията са провеждани in vitro, животински модели и проби post-mortem. Установени са промени в нивата на експресия на няколко компоненти на ЕКС при post-mortem проби на пациенти с БА, но тяхната роля в патофизиологията на заболяването все още е неясна. Например, CB1 рецепторите от хипокампуса от пациенти с БА не се различават от тези с нормални възрастови изменения от контролните проби. Но нивата на MAGLs, деградационния ензим на 2-AG, са намалени на местата им на действие при тези пациенти. Това показва променени сигнализация и структура на еСВ (Mulder et al., 2011). Ограничени позитивни резултати в подобряване на поведението са наблюдавани в малки клинични проучвания и пилотни изследвания с използване на аналози на Δ9-THC (Aso and Ferrer, 2014). Анализът на данните от различните проучвания показва значителни полезни резултати от синтетичните CBs при някои от поведенческите и психологически симптоми на деменцията (Liu et al., 2015). Но тези заключения са направени на базата на краткотрайни и ограничени изследвания. Необходима е допълнителна работа за оценка на ефективността и безопасността на CBs при БА. При експериментални модели на БА, няколко открития показват, че активирането на CB1 и CB2 рецепторите може да бъде от полза основно чрез невропротекция срещу токсичността на Aβ, както беше споменато преди при други невродегенеративни заболявания. Например, при кръстосване на БА миши модел (APP23) с CB1 рецептор-дефицитни мишки, е наблюдавано когнитивно подобрение и понижено отлагане на амилоид (Stumm et al., 2013). Тау-протеиновото фосфорилиране също е било понижено от CBD при РС12 клетки, осигурявайки различен невропротективен механизъм при БА (Esposito et al., 2006). Тъй като CB1 рецепторите не се активират директно от CBD, въздействието върху тау фосфорилирането вероятно става посредством антиоксидантните ефекти на CBD или като независим СВ рецепторен ефект. Редукцията в нивата на вредния β-амилоиден пептид и тау фосфорилирането, заедно с подобряване на вътрешните механизми за възстановяване на ЦНС, може да има значение и за последващо активиране на имунната и ЦНС канабиноидна система при БА (Aso and Ferrer, 2014). Например, последните изследвания върху TREM2 рецепторите в микроглията, където CB2 рецепторите се експресират и регулират клетъчния отговор, също осигуряват имунно-свързан механизъм на контрол на БА (Yeh et al., 2016).

Възрастта е сред основните рискови фактори за невродегенеративните заболявания и невроналната прогениторна клетъчна пролиферация е силно понижена при този процес. Забележително е, че CBs могат да стимулират ембрионалната и възрастовата неврогенеза (Jiang et al., 2005; Trazzi et al., 2010). Аксоналното ръководство, клетъчната миграция, синаптичното формиране и клетъчната преживяемост също се модулират по време на развинието. Дисрегулацията на тези процеси по време на развитието и остаряването може да допринесе значително до множествени разстройства на ЦНС. За разширен и подробен обзор по темата вижте трудовете на Di Marzo et al. (2014) and Maccarrone et al. (2014).

Травматични мозъчни увреждания (ТМУ, TBI)

Не съществуват спорове, че CB1/2 рецепторите участват при ТМУ и че 2-AG се увеличава след ТМУ при животенски модели (Panikashvili et al., 2001; Mechoulam and Shohami, 2007). Има сигнал „при поискване” за генериране на еСВ след мозъчно увреждане, които понижават мозъчния оток и възпаление (Shohami et al., 2011; Gruenbaum et al., 2016). Тези прояви са невропротективни и предпазват от екситотоксичност, потискат възпалителното производство на цитокини и увеличават миграцията и диференциацията на стволовите клетки. Още повече, CB1 и CB2 рецепторните антагонисти предпазват от наркотично-индуцирана невропротекция при миши модел на ТМУ (Lopez-Rodriguez et al., 2015). Но както беше отбелязано преди за други заболявания, клиничните данни за ефективност и безопасност на CBs при ТМУ са много ограничени (Gruenbaum et al., 2016).

Бъдещи проучвания

Модулирането на ЕКС има огромен терапевтичен потенциал за много невропсихиатрични и невродегенеративни нарушения. Нашите познания и разбиране за in vivo и in vitro фармакологията на CB1 и CB2 рецепторите се увеличиха значително през последните десетилетия, с някои нови задълбочени познания за контрола на метаболитните пътища за функциите на рецепторите, ензимите и лигандите, описвани в литературата. Но това познание не може направо да се пренесе в разработването на лекарствени средства. Прогресът се усложнява и от натрупаните емпирични доказателства от употребата на канабис, който съдържа над 60 канабиноиди, плюс други свързани субстанции в различни концентрации. Подобно разнообразие, наред с ограничената информация от клиничните изпитвания прави трудна научната оценка за многообразните медицински приложения на канабиса. Внимателното изследване на определени молекулярни структури в рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани и мултицентрични проучвания е нужно за придвижване на познанията напред. В същото време е необходимо да се продължи работата върху клетъчни и животински модели за изясняване на желените механизми и сигнални пътища, които да бъдат терапевтично повлиявани.

Използвани съкращения:

AD – Alzheimer’s Disease; БА – Болест на Алцхаймер

AEA – arachidonylethanolamine
2-AG – 2-arachidonoylglycerol
CB1 receptor – cannabinoid 1 receptor
CB2 receptor – cannabinoid 2 receptor

CBD – cannabidiol

CBs – синтетични лиганди за CB1/2

CNS – central nervous system; ЦНС – централна нервна система

eCBs – ендоканабиноиди

GPCR – G protein-coupled receptor; G протеин-свързан рецептор

HD – Huntington’s disease; Болест на Хънтингтън

MS – multiple sclerosis; МС – мултиплена склероза

TBI – traumatic brain injury; ТМУ – травматично мозъчно увреждане.

Δ9-THC – Δ9-tetrahydrocannabinol

References

  1. Ahn K. H., Mahmoud M. M., Shim J.-Y., Kendall D. A. (2013). Distinct roles of β-arrestin 1 and β-arrestin 2 in ORG27569-induced biased signaling and internalization of the cannabinoid receptor 1 (CB1). J. Biol. Chem. 288, 9790–9800. 10.1074/jbc.M112.438804 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  2. Arévalo-Martín A., Vela J. M., Molina-Holgado E., Borrell J., Guaza C. (2003). Therapeutic action of cannabinoids in a murine model of multiple sclerosis. J. Neurosci. 23, 2511–2516. [PubMed]
  3. Aso E., Ferrer I. (2014). Cannabinoids for treatment of Alzheimer’s disease: moving toward the clinic. Front. Pharmacol. 5:37. 10.3389/fphar.2014.00037 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  4. Atwood B. K., Lopez J., Wager-Miller J., Mackie K., Straiker A. (2011). Expression of G protein-coupled receptors and related proteins in HEK293, AtT20, BV2 and N18 cell lines as revealed by microarray analysis. BMC Genomics 12:14. 10.1186/1471-2164-12-14 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  5. Baker D., Pryce G., Croxford J. L., Brown P., Pertwee R. G., Huffman J. W., et al. . (2000). Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature 404, 84–87. 10.1038/35003583 [PubMed] [Cross Ref]
  6. Bilkei-Gorzo A. (2012). The endocannabinoid system in normal and pathological brain ageing. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 367, 3326–3341. 10.1098/rstb.2011.0388 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  7. Blázquez C., Chiarlone A., Bellocchio L., Resel E., Pruunsild P., García-Rincón D., et al. . (2015). The CB1 cannabinoid receptor signals striatal neuroprotection via a PI3K/Akt/mTORC1/BDNF pathway. Cell Death Differ. 22, 1618–1629. 10.1038/cdd.2015.11 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  8. Bosier B., Muccioli G. G., Hermans E., Lambert D. M. (2010). Functionally selective cannabinoid receptor signalling: therapeutic implications and opportunities. Biochem. Pharmacol. 80, 1–12. 10.1016/j.bcp.2010.02.013 [PubMed] [Cross Ref]
  9. Bouaboula M., Perrachon S., Milligan L., Canat X., Rinaldi-Carmona M., Portier M., et al. . (1997). A selective inverse agonist for central cannabinoid receptor inhibits mitogen-activated protein kinase activation stimulated by insulin or insulin-like growth factor 1: evidence for a new model of receptor/ligand interactions. J. Biol. Chem. 272, 22330–22339. 10.1074/jbc.272.35.22330 [PubMed] [Cross Ref]
  10. Brailoiu G. C., Deliu E., Marcu J., Hoffman N. E., Console-Bram L., Zhao P., et al. . (2014). Differential activation of intracellular versus plasmalemmal CB2 cannabinoid receptors. Biochemistry 53, 4990–4999. 10.1021/bi500632a [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  11. Brailoiu G. C., Oprea T. I., Zhao P., Abood M. E., Brailoiu E. (2011). Intracellular cannabinoid type 1 (CB1) receptors are activated by anandamide. J. Biol. Chem. 286, 29166–29174. 10.1074/jbc.M110.217463 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  12. Breivogel C. S., Lambert J. M., Gerfin S., Huffman J. W., Razdan R. K. (2008). Sensitivity to Δ9-tetrahydrocannabinol is selectively enhanced in beta-arrestin2−/– mice. Behav. Pharmacol. 19, 298–307. 10.1097/FBP.0b013e328308f1e6 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Breivogel C. S., Vaghela M. S. (2015). The effects of beta-arrestin1 deletion on acute cannabinoid activity, brain cannabinoid receptors and tolerance to cannabinoids in mice. J. Recept. Signal Transduct. Res. 35, 98–106. 10.3109/10799893.2014.1003659 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Brenneisen R. (2007). “Chemistry and analysis of phytocannabinoids and other cannabis constituents,” in Forensic Science And Medicine, ed. ElSohly M. A., editor. (Totowa, NJ: Humana Press; ), 17–49.
  15. Butcher A. J., Prihandoko R., Kong K. C., McWilliams P., Edwards J. M., Bottrill A., et al. . (2011). Differential G-protein-coupled receptor phosphorylation provides evidence for a signaling bar code. J. Biol. Chem. 286, 11506–11518. 10.1074/jbc.M110.154526 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Campbell V. A., Gowran A. (2007). Alzheimer’s disease; taking the edge off with cannabinoids? Br. J. Pharmacol. 152, 655–662. 10.1038/sj.bjp.0707446 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  17. Castillo P. E., Younts T. J., Chávez A. E., Hashimotodani Y. (2012). Endocannabinoid signaling and synaptic function. Neuron 76, 70–81. 10.1016/j.neuron.2012.09.020 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  18. Chevaleyre V., Takahashi K. A., Castillo P. E. (2006). Endocannabinoid-mediated synaptic plasticity in the CNS. Annu. Rev. Neurosci. 29, 37–76. 10.1146/annurev.neuro.29.051605.112834 [PubMed] [Cross Ref]
  19. Croxford J. L. (2003). Therapeutic potential of cannabinoids in CNS disease. CNS Drugs 17, 179–202. 10.2165/00023210-200317030-00004 [PubMed] [Cross Ref]
  20. Delgado-Peraza F., Ahn K. H., Nogueras-Ortiz C., Mungrue I. N., Mackie K., Kendall D. A., et al. . (2016). Mechanisms of biased β-arrestin-mediated signaling downstream from the cannabinoid 1 receptor. Mol. Pharmacol. 89, 618–629. 10.1124/mol.115.103176 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  21. Demuth D. G., Molleman A. (2006). Cannabinoid signalling. Life Sci. 78, 549–563. 10.1016/j.lfs.2005.05.055 [PubMed] [Cross Ref]
  22. Derkinderen P., Ledent C., Parmentier M., Girault J. A. (2001). Cannabinoids activate p38 mitogen-activated protein kinases through CB1 receptors in hippocampus. J. Neurochem. 77, 957–960. 10.1046/j.1471-4159.2001.00333.x [PubMed] [Cross Ref]
  23. Dowie M. J., Howard M. L., Nicholson L. F. B., Faull R. L. M., Hannan A. J., Glass M. (2010). Behavioural and molecular consequences of chronic cannabinoid treatment in Huntington’s disease transgenic mice. Neuroscience 170, 324–336. 10.1016/j.neuroscience.2010.06.056 [PubMed] [Cross Ref]
  24. Dudok B., Barna L., Ledri M., Szabó S. I., Szabadits E., Pintér B., et al. . (2015). Cell-specific STORM super-resolution imaging reveals nanoscale organization of cannabinoid signaling. Nat. Neurosci. 18, 75–86. 10.1038/nn.3892 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  25. Eldeeb K., Leone-Kabler S., Howlett A. C. (2016). CB1 cannabinoid receptor-mediated increases in cyclic AMP accumulation are correlated with reduced Gi/o function. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 27, 311–322. 10.1515/jbcpp-2015-0096 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Esposito G., De Filippis D., Carnuccio R., Izzo A. A., Iuvone T. (2006). The marijuana component cannabidiol inhibits β-amyloid-induced tau protein hyperphosphorylation through Wnt/β-catenin pathway rescue in PC12 cells. J. Mol. Med. (Berl) 84, 253–258. 10.1007/s00109-005-0025-1 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Fernández-Ruiz J., Moreno-Martet M., Rodríguez-Cueto C., Palomo-Garo C., Gómez-Cañas M., Valdeolivas S., et al. . (2011). Prospects for cannabinoid therapies in basal ganglia disorders. Br. J. Pharmacol. 163, 1365–1378. 10.1111/j.1476-5381.2011.01365.x [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  28. Flores-Otero J., Ahn K. H., Delgado-Peraza F., Mackie K., Kendall D. A., Yudowski G. A. (2014). Ligand-specific endocytic dwell times control functional selectivity of the cannabinoid receptor 1. Nat. Commun. 5:4589. 10.1038/ncomms5589 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  29. Fonseca B. M., Costa M. A., Almada M., Correia-da-Silva G., Teixeira N. A. (2013). Endogenous cannabinoids revisited: a biochemistry perspective. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 102-103, 13–30. 10.1016/j.prostaglandins.2013.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
  30. Fride E., Perchuk A., Hall F. S., Uhl G. R., Onaivi E. S. (2006). Behavioral methods in cannabinoid research. Methods Mol. Med. 123, 269–290. 10.1385/1-59259-999-0:269 [PubMed] [Cross Ref]
  31. Fu W., Taylor B. K. (2015). Activation of cannabinoid CB2 receptors reduces hyperalgesia in an experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model of multiple sclerosis. Neurosci. Lett. 595, 1–6. 10.1016/j.neulet.2015.04.002 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  32. Glass M., Dragunow M., Faull R. L. M. (2000). The pattern of neurodegeneration in Huntington’s disease: a comparative study of cannabinoid, dopamine, adenosine and GABAA receptor alterations in the human basal ganglia in Huntington’s disease. Neuroscience 97, 505–519. 10.1016/s0306-4522(00)00008-7 [PubMed] [Cross Ref]
  33. Glass M., Felder C. C. (1997). Concurrent stimulation of cannabinoid CB1 and dopamine D2 receptors augments cAMP accumulation in striatal neurons: evidence for a Gs linkage to the CB1 J. Neurosci. 17, 5327–5333. [PubMed]
  34. Glass M., Northup J. K. (1999). Agonist selective regulation of G proteins by cannabinoid CB1 and CB2 Mol. Pharmacol. 56, 1362–1369. [PubMed]
  35. Gruenbaum S. E., Zlotnik A., Gruenbaum B. F., Hersey D., Bilotta F. (2016). Pharmacologic neuroprotection for functional outcomes after traumatic brain injury: a systematic review of the clinical literature. CNS Drugs 30, 791–806. 10.1007/s40263-016-0355-2 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  36. Guo J., Ikeda S. R. (2004). Endocannabinoids modulate N-type calcium channels and G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channels via CB1 cannabinoid receptors heterologously expressed in mammalian neurons. Mol. Pharmacol. 65, 665–674. 10.1124/mol.65.3.665 [PubMed] [Cross Ref]
  37. Gyombolai P., Tóth A. D., Timár D., Turu G., Hunyady L. (2015). Mutations in the “DRY” motif of the CB1 cannabinoid receptor result in biased receptor variants. J. Mol. Endocrinol. 54, 75–89. 10.1530/JME-14-0219 [PubMed] [Cross Ref]
  38. Hart S., Fischer O. M., Ullrich A. (2004). Cannabinoids induce cancer cell proliferation via tumor necrosis factor α-converting enzyme (TACE/ADAM17)-mediated transactivation of the epidermal growth factor receptor. Cancer Res. 64, 1943–1950. 10.1158/0008-5472.can-03-3720 [PubMed] [Cross Ref]
  39. Heifets B. D., Castillo P. E. (2009). Endocannabinoid signaling and long-term synaptic plasticity. Annu. Rev. Physiol. 71, 283–306. 10.1146/annurev.physiol.010908.163149 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  40. Herkenham M., Lynn A. B., Johnson M. R., Melvin L. S., de Costa B. R., Rice K. C. (1991). Characterization and localization of cannabinoid receptors in rat brain: a quantitative in vitro autoradiographic study. J. Neurosci. 11, 563–583. [PubMed]
  41. Howlett A. C. (2005). Cannabinoid receptor signaling. Handb. Exp. Pharmacol. 168, 53–79. 10.1007/3-540-26573-2_2 [PubMed] [Cross Ref]
  42. Howlett A. C., Barth F., Bonner T. I., Cabral G., Casellas P., Devane W. A., et al. . (2002). International union of pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors. Pharmacol. Rev. 54, 161–202. 10.1124/pr.54.2.161 [PubMed] [Cross Ref]
  43. Howlett A. C., Breivogel C. S., Childers S. R., Deadwyler S. A., Hampson R. E., Porrino L. J. (2004). Cannabinoid physiology and pharmacology: 30 years of progress. Neuropharmacology 47, 345–358. 10.1016/j.neuropharm.2004.07.030 [PubMed] [Cross Ref]
  44. Hua T., Vemuri K., Pu M., Qu L., Won Han G., Wu Y., et al. . (2016). Crystal structure of the human cannabinoid receptor CB1. Cell 167, 750.e14–762.e14. 10.1016/j.cell.2016.10.004 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  45. Huestis M. A., Gorelick D. A., Heishman S. J., Preston K. L., Nelson R. A., Moolchan E. T., et al. . (2001). Blockade of effects of smoked marijuana by the CB1-selective cannabinoid receptor antagonist SR141716. Arch. Gen. Psychiatry 58, 322–328. 10.1001/archpsyc.58.4.322 [PubMed] [Cross Ref]
  46. Irannejad R., von Zastrow M. (2014). GPCR signaling along the endocytic pathway. Curr. Opin. Cell Biol. 27, 109–116. 10.1016/j.ceb.2013.10.003 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  47. Jackson S. J., Pryce G., Diemel L. T., Cuzner M. L., Baker D. (2005). Cannabinoid-receptor 1 null mice are susceptible to neurofilament damage and caspase 3 activation. Neuroscience 134, 261–268. 10.1016/j.neuroscience.2005.02.045 [PubMed] [Cross Ref]
  48. Jiang W., Zhang Y., Xiao L., Van Cleemput J., Ji S. P., Bai G., et al. . (2005). Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects. J. Clin. Invest. 115, 3104–3116. 10.1172/jci25509 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  49. Jin W., Brown S., Roche J. P., Hsieh C., Celver J. P., Kovoor A., et al. . (1999). Distinct domains of the CB1 cannabinoid receptor mediate desensitization and internalization. J. Neurosci. 19, 3773–3780. [PubMed]
  50. Kano M., Ohno-Shosaku T., Hashimotodani Y., Uchigashima M., Watanabe M. (2009). Endocannabinoid-mediated control of synaptic transmission. Physiol. Rev. 89, 309–380. 10.1152/physrev.00019.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  51. Katona I., Freund T. F. (2012). Multiple functions of endocannabinoid signaling in the brain. Annu. Rev. Neurosci. 35, 529–558. 10.1146/annurev-neuro-062111-150420 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  52. Kenakin T. (2004). Principles: receptor theory in pharmacology. Trends Pharmacol. Sci. 25, 186–192. 10.1016/j.tips.2004.02.012 [PubMed] [Cross Ref]
  53. Klein T. W. (2005). Cannabinoid-based drugs as anti-inflammatory therapeutics. Nat. Rev. Immunol. 5, 400–411. 10.1038/nri1602 [PubMed] [Cross Ref]
  54. Laprairie R. B., Bagher A. M., Kelly M. E. M., Denovan-Wright E. M. (2016). Biased type 1 cannabinoid receptor signaling influences neuronal viability in a cell culture model of Huntington disease. Mol. Pharmacol. 89, 364–375. 10.1124/mol.115.101980 [PubMed] [Cross Ref]
  55. Laprairie R. B., Bagher A. M., Kelly M. E. M., Dupré D. J., Denovan-Wright E. M. (2014). Type 1 cannabinoid receptor ligands display functional selectivity in a cell culture model of striatal medium spiny projection neurons. J. Biol. Chem. 289, 24845–24862. 10.1074/jbc.m114.557025 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  56. Leterrier C., Bonnard D., Carrel D., Rossier J., Lenkei Z. (2004). Constitutive endocytic cycle of the CB1 cannabinoid receptor. J. Biol. Chem. 279, 36013–36021. 10.1074/jbc.M403990200 [PubMed] [Cross Ref]
  57. Leterrier C., Lainé J., Darmon M., Boudin H., Rossier J., Lenkei Z. (2006). Constitutive activation drives compartment-selective endocytosis and axonal targeting of type 1 cannabinoid receptors. J. Neurosci. 26, 3141–3153. 10.1523/JNEUROSCI.5437-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  58. Liggett S. B. (2011). Phosphorylation barcoding as a mechanism of directing GPCR signaling. Sci. Signal. 4:pe36. 10.1126/scisignal.2002331 [PubMed] [Cross Ref]
  59. Little P. J., Compton D. R., Johnson M. R., Melvin L. S., Martin B. R. (1988). Pharmacology and stereoselectivity of structurally novel cannabinoids in mice. J. Pharmacol. Exp. Ther. 247, 1046–1051. [PubMed]
  60. Liu C. S., Chau S. A., Ruthirakuhan M., Lanctôt K. L., Herrmann N. (2015). Cannabinoids for the treatment of agitation and aggression in Alzheimer’s disease. CNS Drugs 29, 615–623. 10.1007/s40263-015-0270-y [PubMed] [Cross Ref]
  61. Lopez-Rodriguez A. B., Siopi E., Finn D. P., Marchand-Leroux C., Garcia-Segura L. M., Jafarian-Tehrani M., et al. . (2015). CB1 and CB2 cannabinoid receptor antagonists prevent minocycline-induced neuroprotection following traumatic brain injury in mice. Cereb. Cortex 25, 35–45. 10.1093/cercor/bht202 [PubMed] [Cross Ref]
  62. Lyga S., Volpe S., Werthmann R. C., Götz K., Sungkaworn T., Lohse M. J., et al. . (2016). Persistent cAMP signaling by internalized LH receptors in ovarian follicles. Endocrinology 157, 1613–1621. 10.1210/en.2015-1945 [PubMed] [Cross Ref]
  63. Maccarrone M., Guzmán M., Mackie K., Doherty P., Harkany T. (2014). Programming of neural cells by (endo)cannabinoids: from physiological rules to emerging therapies. Nat. Rev. Neurosci. 15, 786–801. 10.1038/nrn3846 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  64. Mackie K. (2006). Mechanisms of CB1 receptor signaling: endocannabinoid modulation of synaptic strength. Int. J. Obes. (Lond). 30, S19–S23. 10.1038/sj.ijo.0803273 [PubMed] [Cross Ref]
  65. Mackie K. (2008). Cannabinoid receptors: where they are and what they do. J. Neuroendocrinol. 20, 10–14. 10.1111/j.1365-2826.2008.01671.x [PubMed] [Cross Ref]
  66. Mackie K., Lai Y., Westenbroek R., Mitchell R. (1995). Cannabinoids activate an inwardly rectifying potassium conductance and inhibit Q-type calcium currents in AtT20 cells transfected with rat brain cannabinoid receptor. J. Neurosci. 15, 6552–6561. [PubMed]
  67. Maldonado R., Valverde O., Berrendero F. (2006). Involvement of the endocannabinoid system in drug addiction. Trends Neurosci. 29, 225–232. 10.1016/j.tins.2006.01.008 [PubMed] [Cross Ref]
  68. Manglik A., Lin H., Aryal D. K., McCorvy J. D., Dengler D., Corder G., et al. . (2016). Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects. Nature 537, 185–190. 10.1038/nature19112 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  69. Maresz K., Pryce G., Ponomarev E. D., Marsicano G., Croxford J. L., Shriver L. P., et al. . (2007). Direct suppression of CNS autoimmune inflammation via the cannabinoid receptor CB1 on neurons and CB2 on autoreactive T cells. Nat. Med. 13, 492–497. 10.1038/nm1561 [PubMed] [Cross Ref]
  70. Maroso M., Szabo G. G., Kim H. K., Alexander A., Bui A. D., Lee S.-H., et al. . (2016). Cannabinoid control of learning and memory through HCN channels. Neuron 89, 1059–1073. 10.1016/j.neuron.2016.01.023 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  71. Marsicano G., Kuner R. (2008). “Anatomical distribution of receptors, ligands and enzymes in the brain and in the spinal cord: circuitries and neurochemistry,” in Cannabinoids and The Brain, ed. Köfalvi A., editor. (Boston, MA: Springer US; ), 161–201.
  72. Marsicano G., Lutz B. (2006). Neuromodulatory functions of the endocannabinoid system. J. Endocrinol. Invest. 29, 27–46. [PubMed]
  73. Martini L., Waldhoer M., Pusch M., Kharazia V., Fong J., Lee J. H., et al. . (2007). Ligand-induced down-regulation of the cannabinoid 1 receptor is mediated by the G-protein-coupled receptor-associated sorting protein GASP1. FASEB J. 21, 802–811. 10.1096/fj.06-7132com [PubMed] [Cross Ref]
  74. Di Marzo V. (2008). Targeting the endocannabinoid system: to enhance or reduce? Nat. Rev. Drug Discov. 7, 438–455. 10.1038/nrd2553 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Di Marzo V., Stella N., Zimmer A. (2014). Endocannabinoid signalling and the deteriorating brain. Nat. Rev. Neurosci. 16, 30–42. 10.1038/nrn3876 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  76. McCaw E. A., Hu H., Gomez G. T., Hebb A. L. O., Kelly M. E. M., Denovan-Wright E. M. (2004). Structure, expression and regulation of the cannabinoid receptor gene (CB1) in Huntington’s disease transgenic mice. Eur. J. Biochem. 271, 4909–4920. 10.1111/j.1432-1033.2004.04460.x [PubMed] [Cross Ref]
  77. McDonald N. A., Henstridge C. M., Connolly C. N., Irving A. J. (2007). An essential role for constitutive endocytosis, but not activity, in the axonal targeting of the CB1 cannabinoid receptor. Mol. Pharmacol. 71, 976–984. 10.1124/mol.106.029348 [PubMed] [Cross Ref]
  78. Mechoulam R., Parker L. A. (2013). The endocannabinoid system and the brain. Annu. Rev. Psychol. 64, 21–47. 10.1146/annurev-psych-113011-143739 [PubMed] [Cross Ref]
  79. Mechoulam R., Shohami E. (2007). Endocannabinoids and traumatic brain injury. Mol. Neurobiol. 36, 68–74. 10.1007/s12035-007-8008-6 [PubMed] [Cross Ref]
  80. Mievis S., Blum D., Ledent C. (2011). Worsening of Huntington disease phenotype in CB1 receptor knockout mice. Neurobiol. Dis. 42, 524–529. 10.1016/j.nbd.2011.03.006 [PubMed] [Cross Ref]
  81. Mukhopadhyay S., Howlett A. C. (2001). CB1 receptor-G protein association. Subtype selectivity is determined by distinct intracellular domains. Eur. J. Biochem. 268, 499–505. 10.1046/j.1432-1327.2001.01810.x [PubMed] [Cross Ref]
  82. Mulder J., Zilberter M., Pasquaré S. J., Alpár A., Schulte G., Ferreira S. G., et al. . (2011). Molecular reorganization of endocannabinoid signalling in Alzheimer’s disease. Brain 134, 1041–1060. 10.1093/brain/awr046 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  83. Multiple sclerosis in adults: management | 1-recommendations | Guidance and guidelines | NICE (2014). NICE. Available online at: https://www.nice.org.uk/guidance/CG186
  84. Nguyen P. T., Schmid C. L., Raehal K. M., Selley D. E., Bohn L. M., Sim-Selley L. J. (2012). β-arrestin2 regulates cannabinoid CB1 receptor signaling and adaptation in a central nervous system region-dependent manner. Biol. Psychiatry 71, 714–724. 10.1016/j.biopsych.2011.11.027 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  85. Nie J., Lewis D. L. (2001). Structural domains of the CB1 cannabinoid receptor that contribute to constitutive activity and G-protein sequestration. J. Neurosci. 21, 8758–8764. [PubMed]
  86. Nobles K. N., Xiao K., Ahn S., Shukla A. K., Lam C. M., Rajagopal S., et al. . (2011). Distinct phosphorylation sites on the β2-adrenergic receptor establish a barcode that encodes differential functions of β-arrestin. Sci. Signal. 4:ra51. 10.1126/scisignal.2001707 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  87. Nogueras-Ortiz C., Yudowski G. A. (2016). The multiple waves of cannabinoid 1 receptor signaling. Mol. Pharmacol. 90, 620–626. 10.1124/mol.116.104539 [PubMed] [Cross Ref]
  88. Notcutt W., Langford R., Davies P., Ratcliffe S., Potts R. (2012). A placebo-controlled, parallel-group, randomized withdrawal study of subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis who are receiving long-term Sativex® (nabiximols). Mult. Scler. 18, 219–228. 10.1177/1352458511419700 [PubMed] [Cross Ref]
  89. Otero-Romero S., Sastre-Garriga J., Comi G., Hartung H.-P., Soelberg Sørensen P., Thompson A. J., et al. . (2016). Pharmacological management of spasticity in multiple sclerosis: systematic review and consensus paper. Mult. Scler. 22, 1386–1396. 10.1177/1352458516643600 [PubMed] [Cross Ref]
  90. Ozaita A., Puighermanal E., Maldonado R. (2007). Regulation of PI3K/Akt/GSK-3 pathway by cannabinoids in the brain. J. Neurochem. 102, 1105–1114. 10.1111/j.1471-4159.2007.04642.x [PubMed] [Cross Ref]
  91. Palazuelos J., Aguado T., Pazos M. R., Julien B., Carrasco C., Resel E., et al. . (2009). Microglial CB2 cannabinoid receptors are neuroprotective in Huntington’s disease excitotoxicity. Brain 132, 3152–3164. 10.1093/brain/awp239 [PubMed] [Cross Ref]
  92. Pamplona F. A., Ferreira J., Menezes de Lima O., Jr., Duarte F. S., Bento A. F., Forner S., et al. . (2012). Anti-inflammatory lipoxin A4 is an endogenous allosteric enhancer of CB1 cannabinoid receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 109, 21134–21139. 10.1073/pnas.1202906109 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  93. Panikashvili D., Simeonidou C., Ben-Shabat S., Hanuš L., Breuer A., Mechoulam R., et al. . (2001). An endogenous cannabinoid (2-AG) is neuroprotective after brain injury. Nature 413, 527–531. 10.1038/35097089 [PubMed] [Cross Ref]
  94. Park P. S.-H. S.-H., Lodowski D. T., Palczewski K. (2008). Activation of G protein-coupled receptors: beyond two-state models and tertiary conformational changes. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48, 107–141. 10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094630 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  95. Parsons L. H., Hurd Y. L. (2015). Endocannabinoid signalling in reward and addiction. Nat. Rev. Neurosci. 16, 579–594. 10.1038/nrn4004 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  96. Perez D. M., Karnik S. S. (2005). Multiple signaling states of G-protein-coupled receptors. Pharmacol. Rev. 57, 147–161. 10.1124/pr.57.2.2 [PubMed] [Cross Ref]
  97. Pertwee R. G. (2007). Cannabinoids and multiple sclerosis. Mol. Neurobiol. 36, 45–59. 10.1007/s12035-007-0005-2 [PubMed] [Cross Ref]
  98. Pertwee R. G. (2015). Endocannabinoids and their pharmacological actions. Handb. Exp. Pharmacol. 231, 1–37. 10.1007/978-3-319-20825-1_1 [PubMed] [Cross Ref]
  99. Pertwee R. G., Howlett A. C., Abood M. E., Alexander S. P. H., Di Marzo V., Elphick M. R., et al. . (2010). International union of basic and clinical pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB1 and CB2. Pharmacol. Rev. 62, 588–631. 10.1124/pr.110.003004 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  100. Prihandoko R., Alvarez-Curto E., Hudson B. D., Butcher A. J., Ulven T., Miller A. M., et al. . (2016). Distinct phosphorylation clusters determine the signaling outcome of free fatty acid receptor 4/G protein-coupled receptor 120. Mol. Pharmacol. 89, 505–520. 10.1124/mol.115.101949 [PubMed] [Cross Ref]
  101. Pryce G., Ahmed Z., Hankey D. J. R., Jackson S. J., Croxford J. L., Pocock J. M., et al. . (2003). Cannabinoids inhibit neurodegeneration in models of multiple sclerosis. Brain 126, 2191–2202. 10.1093/brain/awg224 [PubMed] [Cross Ref]
  102. Ramírez B. G., Blázquez C., Gómez del Pulgar T. G., Guzmán M., de Ceballos M. L. (2005). Prevention of Alzheimer’s disease pathology by cannabinoids: neuroprotection mediated by blockade of microglial activation. J. Neurosci. 25, 1904–1913. 10.1523/JNEUROSCI.4540-04.2005 [PubMed] [Cross Ref]
  103. Roche J. P., Bounds S., Brown S., Mackie K. (1999). A mutation in the second transmembrane region of the CB1 receptor selectively disrupts G protein signaling and prevents receptor internalization. Mol. Pharmacol. 56, 611–618. 10.1124/mol.56.3.611 [PubMed] [Cross Ref]
  104. Rog D. J. (2010). Cannabis-based medicines in multiple sclerosis–a review of clinical studies. Immunobiology 215, 658–672. 10.1016/j.imbio.2010.03.009 [PubMed] [Cross Ref]
  105. Rozenfeld R. (2011). Type I cannabinoid receptor trafficking: all roads lead to lysosome. Traffic 12, 12–18. 10.1111/j.1600-0854.2010.01130.x [PubMed] [Cross Ref]
  106. Rozenfeld R., Devi L. A. (2008). Regulation of CB1 cannabinoid receptor trafficking by the adaptor protein AP-3. FASEB J. 22, 2311–2322. 10.1096/fj.07-102731 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  107. Rueda D., Galve-Roperh I., Haro A., Guzmán M. (2000). The CB1 cannabinoid receptor is coupled to the activation of c-Jun N-terminal kinase. Mol. Pharmacol. 58, 814–820. 10.1124/mol.58.4.814 [PubMed] [Cross Ref]
  108. Sagredo O., García-Arencibia M., de Lago E., Finetti S., Decio A., Fernández-Ruiz J. (2007). Cannabinoids and neuroprotection in basal ganglia disorders. Mol. Neurobiol. 36, 82–91. 10.1007/s12035-007-0004-3 [PubMed] [Cross Ref]
  109. Saito V. M., Rezende R. M., Teixeira A. L. (2012). Cannabinoid modulation of neuroinflammatory disorders. Curr. Neuropharmacol. 10, 159–166. 10.2174/157015912800604515 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  110. Scotter E. L., Abood M. E., Glass M. (2010). The endocannabinoid system as a target for the treatment of neurodegenerative disease. Br. J. Pharmacol. 160, 480–498. 10.1111/j.1476-5381.2010.00735.x [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  111. Shohami E., Cohen-Yeshurun A., Magid L., Algali M., Mechoulam R. (2011). Endocannabinoids and traumatic brain injury. Br. J. Pharmacol. 163, 1402–1410. 10.1111/j.1476-5381.2011.01343.x [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  112. Soltesz I., Alger B. E., Kano M., Lee S.-H., Lovinger D. M., Ohno-Shosaku T., et al. . (2015). Weeding out bad waves: towards selective cannabinoid circuit control in epilepsy. Nat. Rev. Neurosci. 16, 264–277. 10.1038/nrn3937 [PubMed] [Cross Ref]
  113. Stempel A. V., Stumpf A., Zhang H. Y., Özdogan T., Pannasch U., Theis A. K., et al. . (2016). Cannabinoid type 2 receptors mediate a cell type-specific plasticity in the hippocampus. Neuron 90, 795–809. 10.1016/j.neuron.2016.03.034 [PubMed] [Cross Ref]
  114. Straiker A., Mackie K. (2005). Depolarization-induced suppression of excitation in murine autaptic hippocampal neurones. J. Physiol. 569, 501–517. 10.1113/jphysiol.2005.091918 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  115. Straiker A., Wager-Miller J., Hutchens J., Mackie K. (2012). Differential signalling in human cannabinoid CB1 receptors and their splice variants in autaptic hippocampal neurones. Br. J. Pharmacol. 165, 2660–2671. 10.1111/j.1476-5381.2011.01744.x [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  116. Stumm C., Hiebel C., Hanstein R., Purrio M., Nagel H., Conrad A., et al. . (2013). Cannabinoid receptor 1 deficiency in a mouse model of Alzheimer’s disease leads to enhanced cognitive impairment despite of a reduction in amyloid deposition. Neurobiol. Aging 34, 2574–2584. 10.1016/j.neurobiolaging.2013.05.027 [PubMed] [Cross Ref]
  117. Thomsen A. R. B., Plouffe B., Cahill T. J., III., Shukla A. K., Tarrasch J. T., Dosey A. M., et al. . (2016). GPCR-G protein-β-arrestin super-complex mediates sustained G protein signaling. Cell 166, 907–919. 10.1016/j.cell.2016.07.004 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  118. Trazzi S., Steger M., Mitrugno V. M., Bartesaghi R., Ciani E. (2010). CB1 cannabinoid receptors increase neuronal precursor proliferation through AKT/glycogen synthase kinase-3β/β-catenin signaling. J. Biol. Chem. 285, 10098–10109. 10.1074/jbc.M109.043711 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  119. Twitchell W., Brown S., Mackie K. (1997). Cannabinoids inhibit N-and P/Q-type calcium channels in cultured rat hippocampal neurons. J. Neurophysiol. 78, 43–50. [PubMed]
  120. Valdeolivas S., Satta V., Pertwee R. G., Fernández-Ruiz J., Sagredo O. (2012). Sativex-like combination of phytocannabinoids is neuroprotective in malonate-lesioned rats, an inflammatory model of Huntington’s disease: role of CB1 and CB2 ACS Chem. Neurosci. 3, 400–406. 10.1021/cn200114w [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  121. Vallée M., Vitiello S., Bellocchio L., Hébert-Chatelain E., Monlezun S., Martin-Garcia E., et al. . (2014). Pregnenolone can protect the brain from cannabis intoxication. Science 343, 94–98. 10.1126/science.1243985 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  122. Varga E. V., Georgieva T., Tumati S., Alves I., Salamon Z., Tollin G., et al. . (2008). Functional selectivity in cannabinoid signaling. Curr. Mol. Pharmacol. 1, 273–284. 10.2174/1874-470210801030273 [PubMed] [Cross Ref]
  123. Varvel S. A., Martin B. R., Lichtman A. H. (2007). Lack of behavioral sensitization after repeated exposure to THC in mice and comparison to methamphetamine. Psychopharmacology (Berl) 193, 511–519. 10.1007/s00213-007-0811-2 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  124. Wade D. T., Collin C., Stott C., Duncombe P. (2010). Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex (nabiximols), on spasticity in people with multiple sclerosis. Mult. Scler. 16, 707–714. 10.1177/1352458510367462 [PubMed] [Cross Ref]
  125. Wilson R. I., Nicoll R. A. (2001). Endogenous cannabinoids mediate retrograde signalling at hippocampal synapses. Nature 410, 588–592. 10.1038/35069076 [PubMed] [Cross Ref]
  126. Wu D.-F., Yang L.-Q., Goschke A., Stumm R., Brandenburg L.-O., Liang Y.-J., et al. . (2008). Role of receptor internalization in the agonist-induced desensitization of cannabinoid type 1 receptors. J. Neurochem. 104, 1132–1143. 10.1111/j.1471-4159.2007.05063.x [PubMed] [Cross Ref]
  127. Xi Z.-X., Peng X.-Q., Li X., Song R., Zhang H.-Y., Liu Q.-R., et al. . (2011). Brain cannabinoid CB2 receptors modulate cocaine’s actions in mice. Nat. Neurosci. 14, 1160–1166. 10.1038/nm.2483 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  128. Yeh F. L., Wang Y., Tom I., Gonzalez L. C., Sheng M. (2016). TREM2 binds to apolipoproteins, including APOE and CLU/APOJ and thereby facilitates uptake of amyloid-β by microglia. Neuron 91, 328–340. 10.1016/j.neuron.2016.06.015 [PubMed] [Cross Ref]
  129. Zhang H.-Y., Gao M., Shen H., Bi G.-H., Yang H.-J., Liu Q.-R., et al. . (2016). Expression of functional cannabinoid CB2 receptor in VTA dopamine neurons in rats. Addict. Biol. [Epub ahead of print]. 10.1111/adb.12367 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  130. Zimmer A., Zimmer A. M., Hohmann A. G., Herkenham M., Bonner T. I. (1999). Increased mortality, hypoactivity and hypoalgesia in cannabinoid CB1 receptor knockout mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 96, 5780–5785. 10.1073/pnas.96.10.5780 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
от февруари 1, 2019 в Научни статии

Напиши коментар

preloader