Непсихотропни растителни канабиноиди: нови терапевтични възможности с древна билка

Непсихотропни растителни канабиноиди: нови терапевтични възможности с древна билка

Angelo A. Izzo^1,4, Francesca Borrelli^1,4, Raffaele Capasso^1,4, Vincenzo Di Marzo^2,4 и Raphael Mechoulam ^3,1
1 Катедра по експериментална фармакология, Университет на Неапол, Федерико II, Неапол, Италия
² Институт по биомолекулярна химия, Национален съвет за научни изследвания, Поцуоли (NA), Италия
³ Катедра по медицинска химия и природни продукти, Медицински факултет на Еврейския университет, Йерусалим, Израел
⁴ Ендоканабиноидна изследователска група, Италия

D9-тетрахидроканабинолът свързва канабиноидните (СВ1 и СВ2) рецептори, които се активират от ендогенни съединения (ендоканабиноиди) и участват в широк спектър от физиопатологични процеси (например модулирането на освобождаването на невротрансмитери, регулиране на възприемането на болката и сърдечно-съдовите, стомашно-чревни и чернодробни функции). Добре познатите психотропни ефекти на D9-тетрахидроканабинол, които са медиирани от активирането на мозъчните СВ1 рецептори, значително ограничават неговата клинична употреба. Въпреки това, растението „канабис” съдържа много канабиноиди със слаба или почти никаква психоактивност, която – терапевтично – може да бъде по-обещаваща от D9-тетрахидроканабинол. В настоящия материал представяме един общ преглед на най-новите фармакологични постижения, новите механизми на действие и потенциалните терапевтични приложения на подобни непсихотропни растителни канабиноиди. Специално внимание е отделено на канабидиола, чиито възможни приложения напоследък включват възпаление, диабет, рак, афективни и невродегенеративни заболявания, както и D9-тетрахидроканабиварин – нов СВ1 антагонист, който упражнява полезно въздействие при лечението на епилепсия и затлъстяване.

Въведение

Растението Cannabis sativa произвежда над 421 химични съединения, включително около 80 терпенофенолни съединения, наречени фитоканабиноиди, които не са открити в нито едно друго растение [1-4]. По очевидни причини, най-голямо внимание се отделя на D9-тетрахидроканабинол (D9-THC), който е най-психотропният компонент, и който свързва специфичните G-протеин-свързани рецептори, наречени канабиноидни (СВ1 и СВ2) рецептори [5,6]. Откриването на конкретен клетъчен мембранен рецептор за D⁹-THC беше последвано от изолиране и идентифициране на ендогенни (животински) лиганди, наречени ендоканабиноиди. Двата основни ендоканабиноида са анадамид (който се метаболизира предимно от амид на мастната киселина хидролаза (FAAH)) и 2-арахидоноилглицерол (който се разгражда предимно от моноглицеридна липаза (MAGL)) [5,6]. Канабиноидните рецептори, ендогенните лиганди, които ги активират и механизмите за ендоканабиноидна биосинтеза и деактивирането съставляват „ендоканабиноидата система“. Със своята способност да модулира няколко физиологични и патофизиологични процеси (например невротрансмитерно действие в централната и периферната нервна система, възприемане на болката и сърдечно-съдовите, стомашно-чревни и чернодробни функции), ендоканабиноидната система представлява потенциална, благодатна цел за фармакотерапия [6]. Стратегиите, разработени за подобряване на ефикасността и/или съотношението „рискове – ползи” от лекарствата, които манипулират ендоканабиноидната система, включват насочването на канабиноидните рецептори, разположени извън кръвно-мозъчната бариера, със селективни канабиноидни лиганди или съединения, които предотвратяват ендоканабиноидното разграждане (например инхибитори на FAAH или MAGL ) [5,6].
В допълнение към фармакологичната модулация на ендо-канабиноидната система, един друг подход за свеждане до минимум на добре познатите психотропни странични ефекти на канабиса включва използването на фитоканабиноиди с много слаби или почти никакви психотропни ефекти. Те включват канабидиол (CBD), канабигерол (CBG), канабихромен (CBC), D9-тетрахидроканабирин (D9-THCV), канабидиварин (CBDV), както и канабиноидни киселини като D9-тетрахидроканабинолова киселина (D9-THCA) и канабидиолова киселина (CBDA) (Текстова кутия 1).

Изолиран през 1964 г. от Gaoni и Mechoulam в института Вайцман в Реховот, D9-THC е основната психотропна съставка на канабиса. Той е частичен агонист на СВ1 и СВ2 рецепторите (Ki приблизително 20-40 пМ). D9-THC също активира PPAR-g (при наномоларни концентрации) и TRPA1 (при микромоларни концентрации) [2]. Той се използва терапевтично като антиеметик и повишава апетита при пациенти със СПИН. Екстракт на основата на канабис с приблизително 1:1 съотношение на D9-THC и CBD (Sativex1) се предлага на пазара в Канада за симптоматично облекчаване на невропатичната болка при възрастни с множествена склероза и като допълнителна аналгетична терапия при възрастни пациенти с напреднал рак [76].
Като цяло, D8-THC се счита за артефакт, тъй като е резултат от изомеризацията на D9-THC. Концентрация D8-THC в канабисът обикновено е минимална и не допринася значително за активността на растителния екстракт. D8-THC се счита за по-евтин за приготвяне и по-стабилен от D9-THC. Фармакологията на D8-THC е подобна на тази на D9-THC, въпреки че може да бъде по-малко активна [3]. Той е толкова активен, колкото и D9-THC при антиеметични изследвания въпреки, че не се предлага на пазара (очевидно по чисто търговски съображения).
Изолирано през 1896 г. от Wood и колеги от Кеймбридж, CBN представлява първият естествен канабиноид, който е получен в чиста форма. Неговата правилна структура е определена по-късно от Адамс и колеги /през 1940 г./. Първоначално – и неправилно – се приема, че това е активната психотропна съставка на канабиса. Това е сравнително малка съставка в пресния канабис, защото е продукт на окисляването на D9-THC. Съдържанието на CBN се увеличава, тъй като D9-THC се разгражда при съхранението. Това е слаб CB1 и СВ2 частичен агонист, с приблизително 10% част от активността на D9-THC [2]. Има потенциално терапевтично приложение при заболяванияпри които канабиноидните рецептори са регулират възходящо [2].
CBD е основен непсикотропен канабиноид, изолиран за първи път през1940 г. от Адамс и колегите му, но неговата структура и стереохимия бяха определени едва през 1963 г. от Mechoulam и Shvo. CBD има множество фармакологични ефекти, медиирани от редица механизми(Таблица 1, Фигура 1). Той е клинично оценен за третиране на тревожност, психоза и двигателни нарушения и облекчава невропатичната болка при пациенти с множествена склероза (в комбинация с D9-THC като смес 1:1,т.е. Sativex¹) [76].
D9-THCVa е открит през 1970 г. от Едуард Гил и колеги в тинктура на Cannabis BPC (по онова време лицензирано лекарство във Великобритания).Той се намира най-много хашиша отглеждан в Пакистан. D9-THCV в ниски дози (<3 mg / kg) антагонизира ефекта на D9-THC, но действа като СВ1 агонист при по-високи дози (10 mg / kg) in vivo при мишки [2,25]. D9-THCV има способностите на синтетичните СВ1 антагонисти да намалява приема на храна при мишките [62]. Непсихотропен канабиноид, получен през 1964 г. от Gaoni и Mechoulam, когато те отделят хексанов екстракт от хашиш на Florisil. Той проявява антипролиферативна и антибактериална активност и е мощен TRPM8 антагонист [14], TRPV1, TRPA1 и канабиноиден агонист и инхибитор на анандамида в ниския микромоларен диапазон [11,14]. CBDVa бива изолиран от хашиш от Vollner и колегите му през 1969 година. За фармакологията на това вещество се знае малко, а начинът му на действие е въпрос на предположения. Откриването на CBC, един непсихотропен канабиноид, бе независимо съобщено от Claussen и колеги и Gaoni и Mechoulam през 1966 г. CBC, заедно с D9-THC, е основният канабиноид намиран в прясно събран, сух материал. CBC е почти 2,5 пъти по-токсичен от D9-THC и, подобно на D9-THC, може да причини хипотермия, седация и хипоактивност при мишки [3]. CBC упражнява противовъзпалителна, антимикробна и умерена аналгетична активност [3,32,39,75]. Той е мощен TRPA1 агонист и слаб инхибитор на анандамида [11,14]. CBDA, е първата канабиноидна киселина, която бе открита след изолирането й през 1955 г. от Krejci и Santavy. Заедно с CBD, CBDA е основният компонент на жлезистите косми (до 15%). В пресния растителен материал, 95% от CBD съществува като киселина. Това е селективен COX-2 инхибитор [22], TRPA1 и TRPV1 агонист и TRPM8 антагонист в ниския микромоларен диапазон [11,14] и има антипролиферативно действие [11].

---

Съкращения: CBD, канабидиол; D9-THCV, D9-тетрахидроканабиварин; CBC, канабихромен; CBG, канабигерол; D9-THCA, D9-тетрахидроканабинолова киселина; CBDA, канабидиолова киселина; D9-THC, D9-тетрахидроканабинол; CBN, канабинол; Пероксизомен пролифератор-активиран рецептор g (PPARg), TRPV1, преходен рецепторен потенциал ванилоид тип 1; TRPV2, преходен рецепторен потенциал ванилоид тип 2; TRPA1, транзитен рецепторен потенциален анкирин тип 1; TRPM8, преходни рецепторни мелаластин тип 8; COX-2, циклооксигеназа-2.
* Химичните и историческите данни са извлечени от референтни данни. 3-4. Че наставката „varin“ означава замяна на n-пентил странична верига с n-пропил.Тъй като D9-THCV не показва забележима ефикасност на CB1 рецептора in vitro, СВ1 агонизмът вероятно се дължи на метаболит D9-THCV. По този начин, високи дози D9-THCV могат да предизвикат анти-ноцицепция и каталептично поведение при мишки и да индуцират THC-подобни ефекти при хора, въпреки че имат сила при мишки и хора 4-5 пъти по-ниска от тази на D9-THC [2].

Предполага се, че канабиноидните киселини са оригиналните канабиноиди, образувани в растението, които впоследствие се декарбоксилират, за да се получи по-добре познатият неутрален канабиноиди, но тази хипотеза е спорна. Нито една от канабиноидните киселини няма психотропна активност [4].
Тези съединения упражняват множество действия чрез механизми, които са само частично свързани с модулацията на ендоканабиноидната система [1,2]. Най-обещаващият, от този клас безвредни съединения, е CBD. CBD упражнява няколко положителни фармакологични ефекта, които го превръщат в едно твърде привлекателно терапевтично средство при възпаление, диабет, рак и емоционални или невродегенеративни заболявания [1,2,7,8]. Напоследък бе доказано, че D9-THCV притежава изразен фармакологичен профил на СВ1 антагонист [9], с потенциално приложение при лечение на затлъстяването [2].
Тук ще насочим вниманието си върху последните събития в предклиничната фармакология на непсихотропните фитоканабиноиди. Отбелязваме новите биохимични/фармакологични постижения, механизмите на действие и възможните терапевтични приложения на тези растителни производни.

Молекулярна основа на фармакологичното действие на непсихотропните канабиноиди

Непсихотропните фитоканабиноиди проявяват множество фармакологични ефекти чрез различни механизми. Най-новите изследвания на тези механизми включват модулацията на ендоканабиноидната система, транзиторния потенциален рецепторен потенциал (TRP) (виж Речника по-горе), рецепторът g (PPARg) GPR55, активиран с пероксизомен пролифератор, предполагаемия анормален рецептор на подтип 1А на рецептора 5-хидрокситриптамин 1А (5-НТ1А), глицин а1 и алфа рецепторите, аденозин-мембранния транспортер фосфолипаза А2, липоксигеназа (LOX) и циклооксигеназа-2 (СОХ-2) ензими и Ca2 + хомеостаза (Таблица 1) [9-26]. Например, CBD, CBG и CBC, които имат много слаб афинитет към канабиноидните СВ1 и СВ2 рецептори, могат да подобрят действието на ендо-канабиноида чрез способността си да инхибират анандамидната деактивация [11]. D9-THCV се държи като мощен CB2 частичен агонист in vitro и като СВ1 антагонист, както in vivo така и in vitro [2,9,25]. CBD и CBG активират TRPV1, докато CBD, CBC, CGB и CBDA активират TRPA1 и с изключение на CBC са TRPM8 антагонисти [11,14].
CBD би могъл, също така, да упражнява своите фармакологични ефекти чрез модулиране на вътреклетъчната концентрация на Ca2 + ([Ca2 +] i). CBD увеличава [Ca2+]i в хипокампалните неврони [18] чрез модулиране на вътреклетъчните катализатори на Ca2 + – по-специално чрез катализатори Ca2 + на прием на мотохондриални Ca2 + и на калиеви Ca2 + канали за освобождаване и L-тип [19]. Интересно е, че при патологични условия – като например високи ниво на невронална възбудимост – CBD намалява [Ca2 +] i [19]. Въпреки факта, че CBD има мощна антиоксидантна активност увеличаването на [Ca2+]i в туморните клетки причинява генериране на реактивни кислородни видове (ROS) и клетъчна апоптоза [11,27] (виж раздела „Рак” по-долу). Предполага се, че CBD хидроксихинонът, образуван по време на чернодробния микрозомен метаболизъм на CBD, е способен да генерира ROS и да индуцира цитотоксичност [28]. Като следствие, CBD хидроксихинонът намалява растежа на рака на дебелото черво при голи мишки [29]. Многобройните фармакологични цели свързвани с фитоканабиноидите и най-вече тези с CBD, водят до широк спектър от фармакологични действия с потенциален терапевтичен ефект.

Таблица 1. Установени молекулярни механизми на действие на непсихотропните фитоканабиноиди

Фитокана- биноид	Механизъм [справка]	Количествени данни	Изпитания	Фармакологично значение
CBD	Антагонист на CB1/CB2 агонисти [10]	KB (nM); 79 (CB1) и 138 (CB2)	[35S] GTPgS свързване с миши мозъчни мембрани (СВ1) и с hCB2-СНО клетъчни мембрани	CBD антагонизира канбиноидно-индуцирания антиспазмотичен ефект в изолираните vas deferens, както и in vivo реакции на D9-THC при животни и хора [2,8,10]
	СВ2 инверсен агонист [10]	EC50: 503 nM	[35S] GTPgS свързва със hCB2-СНО клетъчните мембрани	Ще се определи в бъдеще. Потенциална роля при CBD-индуцираните противовъзпалителни ефекти
	FAAH инхибиция [11]	IC50: 28 mM	Измерване на [14С] етаноламина освободен от [14с] анандамид от мембраните, получени от N18TG2 клетки	CBD намалява FAAH експресията в възпалените черва и, вероятно чрез този механизъм, редуцира индуцираната от възпалението, чревна хипермобилост в мишки [57,58]
	Анандамиден инхибитор на захващането на серотонина [11]	IC50: 28 mM	[14С] Поглъщане на анандамида от базофилна левкемия или MDA-MB-231 клетки	Ще се определи в бъдеще
	GPR55 антагонист [12]	IC50: 28 nM	Антагонизъм на индуцираноото от CP55970 активиране на [35S]GTPgS свързването с HEK293S клетки	Ще се определи в бъдеще
	Положителен алостеричен модулатор на а1 и а1b глицидните рецептори [13]	EC50 (mM): 12,3 (a1) и 18,1 (a1b)	Измерване на електро-реакцията към глицин на НЕК клетки, ицразяващи а1 или а1b рецептори	Ще се определи в бъдеще. В гръбначен рог на гръбначния стълб глицинът действа като невротрансмитер, с роля в хроничната болка след възпаление или увреждане на нервите
	m опиоиден рецепторен лиганд [see ref. 2]	IC50: 7 mM	Инхибиране на [3DNM] (m опиоиден рецепторен лиганд ), свързващ се със синаптосомалните мембрани на плъх	Ще се определи в бъдеще. CBD може би засилва ефекта от опиатите
	Положителен алостеричен модулатор при m и d опиоидните рецептори [вж. 2]	pE50: 4,38 (m) и 4,10 (d)	H3-DAMGO и НЗ-налтриндол (m и d опиоиден рецепторен лиганд) свързващ се с мембраните на мозъчната кора на плъх	Ефектът се случва при много високи концентрации и не може да се очаква да допринесе за действието на cbd in vivo
	TRPA1 агонист [14]	EC50: 96 nM	Увеличение на [Ca2 +] i в TRPA1-HEK-293 клетките	Ще се определи в бъдеще. Възможна роля в CBD аналгетичните ефекти
	TRPA 8 антагонист [14]	EC50: 80-140 nM	Антагонизъм на icilin или индуцилано с ментол увеличение в [Ca2 +] i във TRPM8-HEK-293 клетките	Ще се определи в бъдеще. Възможна роля при CBD аналгетичните ефекти. Потенциални възможности при рак на простатата
	TRPV1 агонист [14]	EC50: 1-3 mM	Увеличение на [Ca2 +] i в TRPV1-HEK-293 клетките	Ще се определи в бъдеще. TRPV1 участва в CBD антипсихотични и аналгетични ефекти [30,50]
	TRPV2 агонист [15]	EC50: 3,7 mM	Мобилизиране на Ca2 + в TRPV2-HEK-293 клетките	Ефектът се споделя от D9-THC и CBN [15]. TRPV2 активирането чрез CBD може да посредничи при освобождаването на CGRP от неврони на ганглион на култивирани гръбначни корени на плъх [15]
	Конкурентен инхибитор на аденозин [16]	IC50: 120 nM	[ЗН] инхибиране на аденозин в миша микролиа и макрофаги	CBD понижава TNF-a в дивия тип но не мишки с дефицит на А2А рецептори[16]. Противовъзпалителните ефекти в ретината се свързват с инхибирането на приема на аденозин [65]
	PPARg агонист [17]	IC50 approx 5 mM	Генетичен анализ, Анализ на конкурентното свързване и адипогенезен анализ	CBD индуцира вазорелаксация и стимулиране на фибробластите в адипоцити чрез активиране на PPARg [17]
	5-HT1A агонист [виж 2]	Приблизително 80% изместване при 16 mМ	Изместване на [ЗН] 8-ОН-DPAT в СНО клетки трансфектирани с5-НТ1А рецептори; [35S] GTPgS с трансфектирани СНО клетки	5-НТ1А участва в CBD-индуцираните антихимични и анксиолитични свойства [34,35]
	Антагонист на рредполагаемия абнормален CBD рецептор [виж. 2]	Ефект при 1 mM	Отговор на Антагонизъм на вазодилататорната реакция на абнормално CBD	CBD задържа вазодилататорната реакция към анандамид [2]
	Регулатор на междуклетъчен [Ca2 +] b [18,19]	Ефект при 1 mM	Образен експеримент в Хипокампални култури със Ca2 +	Ще се определи в бъдеще. Потенциална основа за неврозащитни и антиепилептични свойства на CBD
	Инхибитор на канали [20] Т-тип Ca2 +	IC50: прибл. 1 mM	Електрофизиологични наблюдения в трансфектирани НЕК293 клетки и сензорни неврони	Ще се определи в бъдеще.Потенциална роля в CBD-индуцирана ноцицепция и антиепилептично действие
	Подтиска деградацията на триптофан[21]	IC50: 1,2-2,4 mg/ml	Измервания на човешки периферни моноклеарни кръвни клетки	Ще се определи в бъдеще. Триптофанът е предшественик на 5-НТ. Потенциална роля при болка, възпаление и депресия.
	Инхибитор на 5-липоксигеназа [22]	IC50: 73,73 mM	Ензимен анализ на безклетъчна система	Ефектът се наблюдава много Високи концентрации. Въпреки това пътеката на 5-липоксигеназа в туморни тъкани сигурно участва в CBD-индуцирания антимитотичен ефект при глиомните клетки [69]. CBD намалява 5-липоксигеназата в туморните клетки in vivo [69]
	15-Инхибитор на липоксигеназа [22]	IC50: 2,56 mM	Ензимен анализ на безклетъчна система	Ще се определи в бъдеще. 15-липоксигеназата участва в развиването на атеросклероза
	Модулатор А2 на фосфолипаза [23]	EC50: 6,4 mМ(активиране); ЕC50: 134 mМ (инхибиране)	Ензимен анализ на безклетъчна система	CBD упражнява двуфазно стимулиране на освобождаването на PGE2 в човешки синовиални клетки [23]. CBD упражнява противовъзпалителни ефекти при гризачите [1,7]
D9-THCV	СВ1 антагонист [9,24,виж също спрвка 2]	Ki: 46-75 mМ (мозъчни мембрани); РА2 7,62 (мозък) – 7,44 (пириформен кортекс)	Антагонизъм на канабиноид и агонист-индуциран [35S] GTPgS свързващ се с целия мозък на мишката, церебеларните и пириформени кортикални мембрани	9-THCV увеличава централно инхибиторната невротрансмисия [31] – с терапевтичен потенциал при епилепсия и намалява приема на храна чрез СВ1 антагонизъм [62]. D9-THCV задържа индуцираната с D9-THC хипотермия и антиноцицептиране in vivio [2,25;
	СB2 частичен агонист [виж справка 2]	Няма	Инхибиране на индуцирана от форсколин стимулация на производството на сАМР от hCB2-СНО клетки	D9-THCV стимулира мезенхимните стволови клетки чрез СВ2 рецепторите [67]
СBG	Частичен агонист на CB1 и CB2 [вж. 2]	Ki (пМ): 439 (СВ1), 337 (СВ2)	Изместване на [3H] CP55,940 от миши мозъчни мембрани на hCB2-СНО на мембрани. [35S] GTPgS свързване с миши мозъчни мембрани (СВ1) и към hCB2-СНО клетъчни мембрани	Ще се определи в бъдеще.
	Инхибитор на анандамидно ензимно захващане [11]	IC50: 15 mM	[14С] анандамидно ензимно захващане от базофилна левкемия или MDA-MB-231 клетки	Ще се определи в бъдеще. Потенциално приложение подобно на инхибиторие на ендоканабиноидната деградация
	TRPA1 агонист [14]	EC50: 3,4 mM	Увеличение на [Ca2 +] i в TRPA1-HEK-293 клетки	Ще се определи в бъдеще. Потенциална роля в аналгезията
	TRPV1 агонист [11]	EC50: 10 mM	Увеличение на [Ca2 +] i в TRPV1-HEK-293 клетки	Ще се определи в бъдеще. Потенциална роля в аналгезията
	TRPM8 антагонист [14]	EC50: 140-160 nM	Антагонизъм на увеличението индуцирано от ицилин или ментол в [Ca2 +] i в TRPM8-HEK-293 клетки	Ще се определи в бъдеще. Потенциална роля в аналгезията и в лечение на простатен карцином.
	Модулаторc на фосфолипаза А2 [23]	EC50: 9,5 mM; IC50: 55 mM	Ензимен тест в безклетъчна система	CBG намалява освобождаването на PGE2 в човешки синовиални клетки [23].
CBC	TRPA1 агонист [14]	EC50: 60 M	Увеличение на [Ca2 +] i в TRPA1-HEK-293 клетки	Ще се определи в бъдеще. Потенциална роля в аналгезията
	Анандамиден инхибитор на захващането на серотонина [11]	IC50: 13 mМ	[14С] анандамид поглъщане от базофилна левкемия или MDA-MB-231 клетки	Ще се определи в бъдеще. Потенциално приложение подобно на инхибиторите на ендоканабиноидната деградация
	TRPA1 частичен агонист [14]	EC50: 240 nM	Увеличение на [Ca2 +] I в TRPA1-HEK-293 клетки	Ще се определи в бъдеще. Потенциална роля в аналгезията
	TRPM8 antагонист[14]	EC50: 70-140 nM	Антагонизъм на увеличението индуцирано от ицилин или ментол в [Ca2 +] i в TRPА1-HEK-293 клетки	Ще се определи в бъдеще. Потенциална роля в аналгезията и в лечение на простатен карцином.
	TRPA1 частичен агонист [14]	EC50: 12 mM	Увеличение на [Ca2 +] I в TRPA1-HEK-293 клетки	Ще се определи в бъдеще. Потенциална роля в аналгезията
	TRPV1 агонист [11]	EC50: 10 mM	Увеличение на [Ca2 +] I в TRPV1-HEK-293 клетки	Ще се определи в бъдеще. Потенциална роля в аналгезията
	TRPM8 антагонист [14]	EC50: 0,9-1,9 mM	Антагонизъм на увеличението индуцирано от ицилин или ментол в [Ca2 +] i в TRPА1-HEK-293 клетки	Ще се определи в бъдеще. Потенциална роля в аналгезията и в лечение на простатен карци
	COX-2 инхибитор [26]	IC50: 2,2 mM	Ензимно изследване	Ще се определи в бъдеще.Ефектът не се споделя от D9-THC или CBD; D9-THCA е слабо активен при 100 тМ [26]. Потенциална роля при възпаленията.

NR = няма данни.
Съкращения: CBD, канабидиол; D9-THCV, D9-тетрахидроканабиварин; CBC, канабихромен; CBG, канабигерол; D9-THCA, D9-тетрахидроканабинолова киселина; CBDA, канабидиолова киселина; D9-THC, D9-тетрахидроканабинол; CBN, канабинол; TRPV1, транзитен рецепторен потенциал ванилоид тип 1; TRPV2, преходен рецепторен потенциал ванилоид тип 2; TRPA1, транзитен рецепторен потенциален анкирин тип 1; TRPM8, преходни рецепторни мелаластин тип 8; СОХ-2, циклоксигеназа-2; 5-НТ1А, 5-хидрокситриптамин рецепторен подтип 1А; FAAH, хидролаза на мастни киселини.
^а Означава, че ефектът се осъществява чрез равновесния нуклеозиден транспортер.
^b Означава че ефектът се осъществява чрез митохондриално поглъщане и освобождаване или чрез L-тип напрежение, затворен [Ca2 +] канал.
^c Означава активиране при ниски концентрации, инхибиране при по-високи концентрации.

Фармакологични действия и потенциални терапевтични приложения

Непсихотропните фитоканабиноиди проявяват множество фармакологични въздействия върху централната нервна система и периферията. Сред тези съединения CBD е изследван по-задълбочено. Ефектите на CBD (например, аналгетично/противовъзпалително, антиоксидантно, неврозащитно и проапоптотично), вероятно предсказват една възможна бъдеща употреба за лечение на болки, невродегенеративни разстройства, исхемия и рак. Много от ефектите на CBD (например анксиолитичните, противовъзпалителни, невропротективни и анти-исхемични) следват крива на реакцията имаща формата на камбана [1,7,8], което предполага, че дозата е ключов фактор за фармакологията на CBD.

Психоза

Предварителните данни разкриват антипсихотичното действие на CBD в човешки модели на психотични симптоми индуцирани при доброволци и при психотични пациенти [1,7,8]. Фармакологичният профил на антипсихотичното действие на CBD, изследван върху животински модели с използването на поведенчески и неврохимически техники, показва сходство с атипичните антипсихотици – като клозапин – и разлика с „типичните“ антипсихотици – като халоперидол – тъй като той демонстрира по-малко нежелани странични ефекти (като катетипсията). Тук си заслужава да отбележим три важни точки. На първо място CBD, като клозапина и халоперидола, задържа някои допаминергични ефекти свързани с апоморфина (т.е., стереотипия, секреция на пролактин и палпебрална птоза) и намалена хиперлокаторност, индуцирана от амфетамин и кетамин при мишки. Въпреки това, при тези експерименти халоперидолът (но не и CBD или клозапина) причинява каталепсия [7]. На второ място, CBD – като клозапина (но не и като халоперидола) – увеличава експресията на Fos протеина в ядрото, но не и в стриатума, което показва, че CBD произвежда невронално активиране в мезолимбичните, но не и в контролните области [7]. На трето място CBD обръща, по един чувствителен на антагониста начин като TRPV1 и подобно на клозапина, сензомоторния дефицит индуциран от рецепторен антагонист на NMDA [30], което е важно в светлината на наблюдението, че сензомоторното свързване е дефицитно при пациенти с психотични разстройства, като шизофренията.
В заключение, CBD е единственият фитоканабиноид, за който се счита, че притежава възможни антипсихотични ефекти. Експерименталните резултати показват, че той упражнява антипсихотични действия и е свързан с по-малко нежелани ефекти в сравнение „типичните” антипсихотици.

Епилепсия

Клиничната ефикасност на CBD по отношение на епилепсията е несигурна [7], но това съединение е показало, че намалява конвулсите, индуцирани при животни чрез различни процедури [1,7,8] и, че намалява колебанията на Са2 + при висока възбудимостта на култивирани хипокампални неврони [19]. Молекулярната основа на антиепилептичното действие на CBD може да включва редукция на [Ca2 +] i чрез взаимодействие с митохондриалния Na2 + / Ca2 + -ментензитор [19].
Друг фитоканабиноид, който може да упражнява антиепилептични ефекти, е D9-THCV. Това съединение действа по начин подобен на „стандартните“ СВ1 рецепторни антагонисти, увеличавайки чувствителността към GABAA чувствителните на антагониста миниатюрни постсинаптични токове при интерневронните Purkinje клетъчни синапси и намалявя клетъчните пикови шокове ефекти на Purkinje в мишия церебелум in vitro [31]. Като цяло, тези резултати показват, че D9-THCV действа като ограничител на възбуждането чрез увеличаване на освобождаването на GABA; една идея, която е в съответствие с неговата проявена ефикасност при експерименталния модел на епилепсията [2]. Един по-ранен доклад показва, че CBC довежда до незначителни ефекти върху латентността и продължителността на конвулсиите, предизвикани от електрошока [32].
В обобщение, CBD (чрез намаляване на [Ca2 +] i) и D9-THCV (чрез СВ1 антагонизма) бива описвано като средство за упражняване на антиепилептични действия при провежданите експериментални изследвания.

Тревожност и сън

Предварителните проучвания при здрави доброволци показват, че CBD има анксиолитично действие [1,7,8]. Експериментално, анксиолитично сходните свойства на CBD (които са независими от бензодиазепиновия рецептор), са демонстрирани при различни животински модели като условен емоционален отговор, тест за конфликт на Vogel и повишен плюс-лабиринт [7,33]. CBD може да упражнява анксиолитично сходни ефекти чрез активиране на постсинаптичните 5-НТ1А рецептори в периакдуктовото сиво вещество [34]. Освен това, CBD задължа острия автономен отговор (т.е., повишено кръвно налягане и сърдечен ритъм), свързан със задържането на стреса при плъхове по един начин подобен на засилената чувствителност към антагониста 5-НТ1А [35]. Предклиничните проучвания предполагат и възможната употреба на CBD като адювант при психотерапии на базата на тревожни състояния, свързани с неблагоприятното запазване на отблъскващи спомени. Битенкур и колеги наскоро установиха, че CBD улеснява изтриването на контекстуалната страхова памет при плъхове, вероятно чрез непряко активиране на СВ1 рецептора [36].
Доказано бе, че CBD упражнява алармиращо и сънотворно въздействие. Неговото системно приложение удължава пентобарбитоновият сън при мишки [37] и намалява амбулацията и оперативното поведение при плъхове [1,7,8]. Въпреки това, обаче, когато CBD бива администрирано директно в специфични зони свързани със събуждането – като страничните хипоталамусни или гръбначни рафе ядра – започва да се наблюдава повишаване на активността при плъховете [38]. Трябва да се отбележи, че ефектът на CBD върху хората е двуфазен и показва алармиращи свойства при ниски дози и седативни действия при високи дози [7]. Ранните проучвания показват, че CBC, подобно на D9-THC, удължава хексобарбиталната хипноза при мишки [3,39].
В обобщение, CBD упражнява анксиолитични действия – вероятно чрез активиране на 5-НТ1А рецептора – и помага за изтриването на контекстуално неприятни спомени чрез непрякото активиране на СВ1 рецепторите на гризачите. Действията, предизвикващи сън, са описани за CBC и CBD, въпреки че централно прилаганото CBD може да има и предупредителни свойства.

Невропротекция и невродегенеративни заболявания

CBD е добре известен антиоксидант упражняващ неврозащитни действия, които могат да бъдат от значение за лечението на невродегенеративни заболявания, включително болестта на Алцхаймер (AD), болестта на Паркинсон (PD) и болестта на Хънтингтън (HD). CBD може да се окаже полезно средство за предотвратяване на апоптотичното сигнализиране в невроните чрез възстановяване на Ca2 + хомеостазата [18].
CBD генерира една комбинация от невропротективни, антиоксидативни и антиапоптотични ефекти върху невроналното увреждане, индуцирано от b-амилоидния пептид (Ab). Той инхибира индуцираната от АВ невротоксичност в PC12 клетките и този ефект се медиира от пътеката на Wnt-b-катенина [40] – важна находка в светлината на наблюдението, че разрушаването на Wnt пътеката от Аb е основно събитие в невроналната апоптоза, възникваща при AD. Освен това, при модел с миши на свързано с AD невровъзпаление, индуцирано от интрахипокампална инокулация на Аb in vivo, CBD задържа проявата на няколко глиални про-възпалителни протеини, включително глиален фибриларен кисел протеин, индуцируема азотна оксидна синтаза (iNOS) и интерлевкин 1b (IL-1b) [41], които са основен фактор за разпространение на невровъзпалението и оксидативния стрес.
Чрез използване на модел на PD с плъхове, генериран чрез едностранно инжектиране на 6-хидроксидопамин в медиалния сбор на предния мозък, беше установено, че CBD може да смекчи дефицита на допамин и тирозин хидроксилазата, което е показателнио за степента на невродегенерация на нигротриаталните допаминергични проекции [1,7]. Невропротективното действие на CBD в животински модели на PD е в съгласие със силната положителна взаимовръзка между N-ацетиластартат/общото съотношение на креатин (което предполага повишена неврогенеза или синаптогенеза) и нивата на CBD, измерени в putamen/globus pallidus на ползвателите на канабис [42]. Допълнителните работи, изследващи начина на действие на CBD показват, че това растително съединение оказва противодействие на намаляването на медно-цинковата супероксидна дисмутаза (ключов ензим в ендогенната защита срещу оксидативния стрес), индуциран от 6-хидроксидопамин при плъхове substantia nigra [43].
Беше установено, че CBD намалява стриаталната атрофия при плъховете, предизвикана от приложението на 3-нитропропионова киселина (митохондриален токсин, който възпроизвежда някои от биохимичните промени възникващи при HD). Тази способност изглежда се основава на антиоксидантните свойства на CBD и е независима от активирането на канабиноидните, TRPV1 и аденозин АА2 рецепторите [44]. Такива невропротективни ефекти могат да бъдат от значение за HD, което се характеризира с преференциалната загуба на стриатурни проекционни неврони дължащо се, поне отчасти, на генерирането на ROS видове причинени от митохондриална недостатъчност и дефицит на комплекс II – нещо типично за пациенти с HD.
В обобщение, и вероятно поради изключителните си антиоксидантни свойства и модулацията на холестеста Ca2+, CBD оказва положително въздействие върху широк спектър от патофизиологични процеси, свързани с невродегенеративните заболявания. CBD е също толкова ефективен и при експерименталните модели на AD, PD и HD.

Церебрална и миокардна исхемия

CBD може да обърне хода на мозъчното увреждане, причинено от церебрална исхемия при мишки и гербили [1,7]. Церебропротективният ефект на CBD е различен от ефекта на D9-THC, тъй като е: i) независим от канабиноидния рецептор, ii) продължителен, iii) наблюдаван, когато лекарството се прилага преди и след исхемия, и iv) не е свързан с развитието на толерантност [45-47]. Важното е, че CBD намалява церебралното хемодинамично увреждане, подобрява мозъчната метаболитна активност след инсулт, намалява мозъчния оток и припадъците свързани с временното запушване на каротидните артерии и хипоксия при новородени гербили [48]. Тези неврозащитни ефекти са свързани с някой екстрацеребрални ползи, като сърдечни, хемодинамични и вентилационни подобрения [48]. Механизмът на церебропротективния ефект на CBD може да включва повишаване на церебралния кръвен поток медииран от 5-НТ1А рецептора [1,7] и/или да бъде вторичен на неговото противовъзпалително действие независимо от канабиноидния рецептор [46]. Противовъзпалителното действие на CBD е свързано с инхибирането на моноцит/макрофаги, експресиращи една група с висока степен на подвижност (нехистонен ДНК-свързващ протеин за който е известно, че индуцира неврофинализиране и микроглиална активация в пост-изокремичния мозък) при инфаркт (включително стриатума) и намаляване на броя на Iba1-позитивните и глиални фибриларни кисели белтъчно-положителни клетки в стриатума [47].
CBD дава и много надежди в сферата на лечението на миокардната исхемия. CBD предизвиква намаляване на размера на инфаркта при модел на исхемия и реперфузия in vivo при плъхове и ефектът е свързван с намаляване на възпалението на миокарда и нивата на интерлевкин (IL)-6 [49]. CBD се оказва неефективен в изолирания сърдечен модел 49 при плъхове, така че е възможно неговите кардиопротективни ефекти да бъдат медиирани от системни имуномодулаторни ефекти или от метаболит на CBD.
В обобщение, CBD е обнадеждаващ агент за лечение на церебралната и миокардна исхемия. CBD увеличава церебралния поток през 5-НТ1А рецептора.

Съкращения: fMLP, формил-метионил-левцил-фенилаланин; IFN-g, интерферон-g, IL, интерлевкин; LPS, липополизахарид; MIP-1, макрофаг възпалителен протеин-1; ROS, реактивни кислородни видове; TNF-a, тумор некрозен фактор a.

Възпаление, болка и имунни реакции

В някой по-ранни доклади се предполагаше, че CBC се характеризира с противовъзпалителни ефекти [39] и умерена аналгетична активност [32] при гризачите. CBC е по-добър от нестероидното противовъзпалително лекарство фенилбутазон при оток на бедрена лапа на плъх, индуциран от карагенан и при метода на стабилизиране на еритроцитната мембрана [39]. В по-ново време се оказа, че CBD е ефективен при добре установени експериментални модели на аналгезия (невропатична и възпалителна болка) [50], както и при остри (предизвикана от карагенан едема на лапата на плъх) и хронични (напр. индуциран с колаген миши артрит) модели на възпаление [1,7] у гризачи. Смята се, че аналгетичният ефект на CBD се медиира, поне частично, от TRPV1 [50] и, че антиартритното му действие се дължи на комбинация от имуносупресивни и противовъзпалителни ефекти. Тази идея се основава на няколко отделни доказателствени линии (обобщени в Текстова кутия 2) [1,2,7,8,51,52,53].
Ефектът на CBD върху Т-клетките бе подложен на подробно изследване. Установено бе, че канабиноидът има генерализиран имуносупресивен ефект чрез един проапоптотичен механизъм включващ активиране на каспаза-8 в зависимост от оксидативния стрес [52,54]. Предполага се, също така, че CBD-индуцираната Т-клетъчна супресия може би е свързана с нейната способност да потиска транскрипционната дейност на активиращия протеин-1 и ядрения фактор на активираните Т-клетки, като и двата са критично важни регулатори на IL-2 и на интерферон-g (IFN-g) [55].
Псориазисът е възпалително заболяване, характеризиращо се с хиперпролиферация на епидермалния кератиноцит. Най-значимите медиатори, участващи в това разстройство, са свързаните с един доминантен Th1 цитокинен профил. D9-THC, CBN и CBD показаха, че са в състояние да инхибират пролиферацията на кератиноцитите в ниския микромоларен обхват и по един независим, от канабиноидния рецептор, начин. Въпреки, че механизмът не е напълно изяснен, тези резултати подкрепят надеждите за наличие на терапевтичен потенциал на непсихотропните канабиноиди при лечението на псориазис [56].
CBD показа, че може да нормализира мотилитета в един експериментален модел на чревно възпаление [57]. Това защитно действие може да доведе до нисходящото регулиране на ендоканабиноидно разграждащият ензим FAAH във възпалените черва [57,58].
В обобщение, CBD упражнява антиартритно действие чрез комбинация от имуносупресивни и противовъзпалителни ефекти. CBD може да упражнява и защитно действие при други възпалителни състояния (например псориазис и възпаление на червата). Противовъзпалителният ефект на CBC изисква по-нататъшни задълбочени изследвания.

Емезис

CBD е ефективен при животински модели на предразположение към гадене и повръщане (реакция на повдигане при земеровка: модел, при който стандартните антиеметици като антагонисти 5-HT3 са неефективни) [59], както и при модели на гадене и/или повръщане (т.е., литиево-индуцирани усложнения, прозяване при плъхове и повръщане при земеровките, предизвикано от цисплатин) [1,60]. Такива резултати предполагат възможното използване на CBD при лечението на гадене предизвикано след химиотерапия и предусещане за гадене. При земеровките, CBD показва двуфазен ефект, и се изявява антиеметично при ниски дози (1-5 mg / kg) и проеметично в по-високи дози (25-40 mg / kg) [1]. И обратно: CBD се оказва неефективен при експериментален модел на повръщане предизвикано от движение [61], което предполага, че това съединение (за разлика от D9-THC) не действа като широкоспектърен антиеметик.

Прием на храна

Поне при дозите по-ниски от 3 mg/kg, D9-THCV споделя способността на синтетичните СВ1 антагонисти да намаляват приема на храна и от там телесното тегло при мишките [62]. При подобни дози D9-THCV задържа D9-THC-индуцираната хипотермия и антиноцицепция, потвърждавайки ефикасността си на антагонист на СВ1 рецептора [2,9,25]. При подобни условия CBD индуцира малко, и незначително, намаляване на приема на храна и увеличаване на телесното тегло [62].

Диабет тип 1 и диабетични усложнения

CBD предотвратява инициирането на диабет при мишки с нормално тегло и без диабет (NOD) [1,7] и, което е по-важно, облекчава проявите на заболяването при NOD мишки, които са или в етап на латентен диабет или показват наличие на първоначални симптоми на заболяването [63]. Третирането с CBD индуцира качествена модификация на панкреасните острови, инфилтрирани от мононуклеарни клетки и инхибира специфичното разрушаване на островите [63]. Нивата на провъзпалителния цитокин IL-12, продуциран от спленоцитите спадат значително, докато тези на противовъзпалителния IL-10 се покачват след лечение с CBD [63].
CBD обещава и значителни терапевтични ползи в борбата срещу диабетичните усложнения, тъй като до голяма степен намалява оксидативния стрес и предотвратява клетъчната смърт на ретината и съдовата хипер- пропускливост в диабетната ретина в експериментален модел на диабетна ретинопатия [1,7]. В допълнение, CBD упражнява противовъзпалителен и неврозащитен ефект спрямо ретиналните микроглиални клетки [64]. Предполага се, че защитният ефект на CBD срещу индуцираното, от диабета, увреждане на ретината може да бъде свързан с инхибирането на аденозина [65]. В човешките коронарни артериални ендотелни клетки (HCAEC), CBD намалява генерирането на митохондриалния супероксид индуциран от глюкоза, активирането на ядрения фактор kB (NF-kB), образуването на нитротирозин, регулирането на iNOS и адхезионните молекули ICAM-1 и VCAM-1, транс-ендотелиална миграция на моноцити и моноцитна-ендотелиална адхезия, като същевременно предпазва HCAEC от разрушаване на функциите на ендотелната бариера [66].
В обобщение, CBD упражнява благоприятни действия срещу диабета и някои от неговите усложнения (например увреждане на ретината). Противовъзпалителните, антиоксидантните и неврозащитните действия на CBD могат да допринесат за тези защитни ефекти.

Формиране на костите

Мезенхимните стволови клетки (MSC) играят централна роля в редица физиологични и патофизиологични процеси, включително костно образуване и зарастване на фрактури. CBDV, CBG, CBN, CBD, D9-THC и D9-THCV стимулират набирането на типични MSC, присъстващи в костния мозък [67]. Ефектът варира от относително слаба стимулация до около 20% чрез CBG до близо 100% след лечение с CBDV или D⁹-THCV. Ефектът от D⁹-THCV е чувствителен на антагонистите на СВ2, а MSC са канабиноидни рецептор -негативни клетки и затова се смята, че D⁹-THCV може да стимулира набирането на MSC от костния мозък косвено, чрез механизъм медииран от помощна клетка изразяваща СВ2 [67].
CBD контролира и костната резорбция по време на прогресията на експерименталния периодонтит при плъхове. В този случай морфометричният анализ на алвеоларната костна загуба показва, че третираните с CBD животни са имали намалена алвеоларна костна загуба и по-ниска експресия на активатора на NF-kB лиганда RANKL/RANK [68]. Освен това, тъканите на гингивата от групата лекувана с CBD показват намалена миграция на неутрофили, която е свързана с по-ниско производство на IL-1b и туморния некрозиращ сфактор-а [68].
Като цяло, фитоканабиноидите CBDV, D9-THCV и CBD може да оказват благоприятно въздействие върху образуването на кости и лечението на фрактури.

Рак

D9-THC, CBD, CBG, CBC, D9-THCA и CBDA имат доказано антипролиферативни/проапоптотични ефекти (IC50 в диапазона 5-25 тМ) в панел от туморни клетъчни линии: човешки карцином на гърдата, на простатата, колоректален карцином, стомашен аденокарцином, глиома от С6 при плъхове, базофилна левкемия при плъхове и трансформирани тироидни клетки. CBD показва най-висока ефективност при IC50 стойности между 6 mМ и 10,6 mМ и максимална ефикасност при 25 mМ, последвани от CBG и CBC [11]. CBDA е съединението с най-ниска ефективност: то е активно единствено срещу клетките на гърдата, щитовидната жлеза и глиомата. Бе установено също, че простатните карциномни клетки са доста устойчиви на действието на фитотканабиноидите, като само CBD и CBG упражняват антипролиферативни ефекти [11]. По-задълбочените проучвания показват, че CBD инхибира глиома, левкемия и рак на гърдата, както е описано по-долу.
1) CBD упражнява независими, от канабиноида, антиметастични и про-апоптотични ефекти върху човешки глиомни клетки и туморната регресия in vivo [1,7,27]. CBD-индуцираната апоптоза на човешки глиомни клетки включва ранно производство на ROS и съпътстващо активиране на инициаторна каспаза-8 и каспаза-9, конвергирайки в активиране на поточната част на ефекторната каспаза-3 [27]. In vivo глиома, индуцираната с CBD глиома показва инхибиране на растежа чрез специфична модулация на прокарценогенна LOX пътека [69].
2) CBD индуцира СВ2-медиирано намаляване на жизнеспособността и апоптозата в клетките на левкемията и намалява туморното бреме увеличавайки броя на апоптозните тумори в мишки с EL-4 in vivo; ефектът е свързан с повишеното производство на ROS, което е било медиирано чрез регулиране на Nox4 и p22phox [70].
3) CBD инхибира растежа на ксенографтски тумори, получени чрез подкожно инжектиране в човешка гърда на карциномни клетки в атимични мишки [11]. Проучванията на начина на това действие показват, че CBD намалява регулирането на експресията на Id-1 (ключов регулатор на метастатичния потенциал на гръдния и други карциноми) в метастатични човешки ракови клетки на гърдата, което води до намаляване на агресивността на тумора [71].
Известно е, че фитоканабиноидите инхибират транспортиращите ATP-свързващи касети (ABC), които играят роля в резистентността на туморните клетки към много лекарства. По-конкретно, Р-гликопротеин (ABCB1) се инхибира от CBD, но не от D9-THCV, D9-THCA или CBN [72]; свързаният с резистентност към множество лекарства протеин 1 (ABCC1/MRP1) и протеинът резистентен към рак на гърдата бяха инхибирани от CBD, CBN и D9-THC (по силата на действието: CBD> CBN> D9-THC) [73].
Доказано е, че CBD намалява окислителния/нитрозативния стрес, възпалението и клетъчната смърт индуцирани от анти-анаеробния лекарствен цисплатин в миши бъбрек [74]. Нефротоксичността е често усложнение на химиотерапията с цисплатина, което ограничава неговата клинична употреба.
В обобщение, фитоканабиноидите CBD, CBG и CBC показват интересни проапоптотични свойства в раковите клетъчни линии. Най-проучваният фитоканабиноид е CBD, който индуцира увеличаване на [Ca2 +] i, като по този начин стимулира производството на ROS и причинява апоптоза. In vivo, CBD инхибира растежа на глиомата и експерименталния карцином на гърдата.

Микробиален растеж

Препаратите, изготвени от Cannabis sativa са широко изследвани през 50-те години на миналия век като високо активни, локални антисептични средства за устната кухина и кожата и като анти-туберкулозни агенти. Канабиноидните киселини, които могат да бъдат прекурсори на неутралните канабиноиди, са показали, че са антибиотици 4 и се използват във ветеринарната медицина в Чехословакия още през 60-те години. Един ранен доклад показва, че CBC упражнява противогъбична и, в по-малка степен, антибактериална активност [39]. Наскоро пет основни канабиноида (D9-THC, CBN, CBD, CBC и CBG) показаха мощна активност срещу различни щамове на Staphylococcus aureus, резистентни на метицилин, които имат определено клинично значение. Не се наблюдава съществена разлика в ефикасността при минимална инхибираща концентрация в диапазона от 0,5 до 2 mg/mL [75].

Заключения

Последните научни работи показват, че непсихотропните фитоканабиноиди оказват широк спектър от фармакологични ефекти (фигура 1), много от които предизвикват оправдан терапевтичен интерес. Най-проученото, от множеството съединения, е CBD чиито фармакологични ефекти могат да бъдат обяснени – поне отчасти – с комбинация от различни механизми на действие (Таблица 1, Фигура 1). CBD показва изключително безопасно действие при хората и е клинично оценен (макар и по един „предварителен” начин) за лечение на тревожност, психоза и двигателни нарушения. Има добри предклинични доказателства, които могат да послужат за основа на допълнителни клинични проучвания за употребата му при лечението на диабет, исхемия и рак. При проектирането на по-нататъшните клинични изпитания трябвада се взимат предвид: i) камбановидния модел на кривата „доза-реакция”, който е наблюдаван в предклиничната фармакология и ii) доколко CBD е по-ефективен или дава по-малко нежелани ефекти от другите лекарства. Представен бе и сублингвален спрей, който е стандартен екстракт от канабис съдържащ приблизително еднакви количества CBD и D9-THC (Sativex1), и който се оказва ефективно средство за лечение на невропатичната болка при пациентите с множествена склероза [76].

Съкращения: D9-THC, D9-тетрахидроканабинол; D8-THC, D8-тетрахидроканабинол; CBN, канабинол; CBD, канабидиол; D9-THCV, D9-тетрахидроканабиварин; CBC, канабихромен; CBG, канабигерол; D9-THCA, D9-тетрахидроканабинолова киселина; CBDA, канабидиолова киселина; TRPV1, транзитен рецепторен потенциал ванилоид тип 1; PPARg, пероксизомен пролифератор-активиран рецептор g; ROS, реактивни кислородни видове; 5-НТ1А, 5-хидрокситриптамин рецепторен подтип 1А; FAAH, хидролаза на мастни киселини.
(+), Пряко или косвено активиране; „, Увеличение; #, намаление.

Фармакологията на D⁹-THCV (т.е. СВ1 антагонизъм, свързан с ефектите на агонист на СВ2) също е интригуваща, тъй като има потенциала да се прилага при някои заболявания като хроничното чернодробно заболяване или затлъстяването /когато е свързано с възпаление/, при което СВ1 блокадата с доза СВ2 ще има положителен ефект. Що се отнася до лечението на затлъстяването, в бъдещите проучвания е важно да се установи дали D⁹-THCV е по-ефективен или има по-малко нежелани ефекти от римонабанта. Римонабантът е първият клинично достъпен антагонист на СВ1 рецептора, но той бе изтеглен от пазара поради повишения риск от депресия.
Растението Cannabis е източник на няколко други пренебрегвани фитоканабиноиди, като CBC и CBG. Въпреки, че спектърът на фармакологичните ефекти на тези съединения е до голяма степен неизследван, мощното им действие при TRPA1 и TRPM8 може да ги превърне в нови, силно привлекателни инструменти за спиране на болката.

---